文 | 動脈網(wǎng)
近期，雙抗領(lǐng)域瘋狂“上分”。
圖1. 依沃西與K藥在治療PD-L1表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床對比（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
先是在產(chǎn)品端。9月9日，康方生物在“2024世界肺癌大會”上公布了自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥依沃西單藥與帕博利珠單抗單藥（即“K藥”）的頭對頭三期臨床數(shù)據(jù)：依沃西單藥在中位無進(jìn)展生存期（mPFS）、風(fēng)險比（HR）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）上均大幅勝出。值得一提的是，“K藥”是史上最好的抗癌藥物之一，同時也是當(dāng)前全球銷售額最高的“藥王”，依沃西此次能夠“單挑”成功，意義重大。
幾乎是在同一天，Candid Therapeutics宣布完成3.7億美元融資，這是今年截至目前生物醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模最大的一輪融資，而在這輪融資中，也與雙抗息息相關(guān)。據(jù)悉，Candid的啟動結(jié)合了兩家生物技術(shù)公司Vignette Bio和TRC 2004及其主要資產(chǎn)的收購，管線之一CN106是Vignette Bio受讓于岸邁生物的靶向BCMA的TCE分子EMB-06，管線之二CN261則是TRC 2004從嘉和生物買下的GB261，兩款均為雙抗藥物。
另外在沉默許久的二級市場，近期也有雙抗的好消息釋出。9月13日，Zenas BioPharma和Bicara Therapeutics同時在納斯達(dá)克敲鐘上市，兩家biotech的核心管線均為雙抗藥物，其中Zenas擁有雙功能單克隆抗體obexelimab，Bicara則擁有EGFR/TGF-β雙抗藥物BCA101。在當(dāng)前愈發(fā)緊張的二級市場，一天還能有兩家企業(yè)上市，無疑不驗證了雙抗賽道的火爆。
那么，雙抗到底在火什么呢？
誰悄悄點燃了雙抗的熱情？
事實上，雙抗的首次爆發(fā)是在2022年。這一年，全球共有4款雙抗藥物獲批上市，其中就包含了羅氏手里的重磅雙抗Vabysmo和康方生物全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙抗開坦尼。而在這之后，全球各大巨頭開始紛紛加碼雙抗研發(fā)，通過合作或引進(jìn)臨床早期項目或高水平的技術(shù)平臺等，試圖在“雙抗熱”中分一杯羹。
巨頭之所以會如此，很大程度上也是看重了雙抗藥物的臨床價值。據(jù)悉，相較于單抗ADC，雙抗ADC典型特點在于其具有兩個抗原結(jié)合位點，可通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，增強(qiáng)對腫瘤的殺傷力，而且在結(jié)合兩種不同的細(xì)胞表位抗原后，可以降低脫靶等引起的副作用，同時雙靶點能夠阻斷兩種不同的信號通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性。
但這只是一方面，與大多數(shù)創(chuàng)新藥一樣，商業(yè)化仍然是橫在其發(fā)展道路上的難題，行業(yè)都在等雙抗領(lǐng)域的“成績單”。而從今年年報來看，雙抗已經(jīng)成為各大藥企業(yè)績增長甚至是扭虧為盈的關(guān)鍵動力。
圖2. 全球已上市雙抗藥物一覽（數(shù)據(jù)來源：錦緞研究院）
以康方生物為例。2023年，康方生物通過其雙抗產(chǎn)品實現(xiàn)了年度盈利，依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）獲得了5億美元的首付款，而卡度尼利單抗作為首個國產(chǎn)雙抗，銷售額達(dá)到了13.58億元人民幣，增長勢頭十分強(qiáng)勁。另外從海外視角來看，2024年上半年，羅氏的兩款非腫瘤雙抗藥物治療血友病的FIX/FX雙抗和治療眼科疾病的VEGF/Ang2雙抗的銷售額合計高達(dá)48億美元，這不僅拉動了羅氏的業(yè)績增長，同時也使得全球雙抗藥物市場規(guī)模大幅提升。
除此之外，雙抗BD交易也如火如荼，不少藥企正依靠其快速“回血”。今年以來，國內(nèi)已有7家藥企完成了雙抗藥物授權(quán)交易，在這之中最搶眼的是同潤生物，8月9日，默沙東宣布已經(jīng)與同潤生物達(dá)成最終協(xié)議，將通過子公司收購?fù)瑵櫳镉糜谥委烞細(xì)胞相關(guān)疾病的新型雙特異性抗體CN201。據(jù)悉，該筆交易首付款高達(dá)7億美元，這是中國Biotech出海交易獲得的第二大首付款，僅次于百利天恒雙抗ADC新藥出海BMS獲得的8億美元首付款。而依靠這筆不菲收入，同潤生物的現(xiàn)金流得到了巨大補(bǔ)充。
所以回過頭來看，雙抗能在今年再度爆發(fā)，實際上是其商業(yè)模式得到了驗證，這在強(qiáng)調(diào)盈利、強(qiáng)調(diào)現(xiàn)金流的當(dāng)下至關(guān)重要。那么，到底是什么推動雙抗成為了一門好生意呢？
這體現(xiàn)在多個層面，除了前面提到的臨床價值之外，還在于其廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域，雖然雙抗藥物當(dāng)前主要用于腫瘤治療，但在自身免疫疾病、眼科疾病、血友病等，其治療潛力也不斷被挖掘。同時，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)的規(guī)模化，雙抗藥物的生產(chǎn)成本預(yù)期將逐漸降低，這使得更多患者能夠負(fù)擔(dān)起這類高效治療藥物，這大大提高了藥物的可及性。
對此，某專業(yè)人士談道，“抗腫瘤領(lǐng)域當(dāng)前其實已有許多有效的單抗和其他治療方式，所以雙抗想要在市場中脫穎而出，必須要證明其具有獨(dú)特優(yōu)勢，那么從實際表現(xiàn)來看，其在療效、安全性、成本等方面都有一定競爭力。此外，相比于單抗只對于單一適應(yīng)癥，雙抗可以延伸到血友病、眼科疾病等領(lǐng)域，這背后都有龐大的患者人群，是一個巨大的市場?！?/p>
國產(chǎn)雙抗“殺”瘋了？
在不少業(yè)內(nèi)人士看來，雙抗ADC是中國藥企為數(shù)不多能夠與海外直接抗衡甚至是領(lǐng)先的一個賽道。
圖3. 全球進(jìn)入臨床階段的 16 款雙抗 ADC （數(shù)據(jù)來源：Insight，數(shù)據(jù)截至2024年5月底）
這并非沒有依據(jù)。首先從絕對數(shù)量上來看，根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，截至2024年5月底，全球共有16款雙抗ADC進(jìn)入臨床階段，且大部分來自中國藥企，包括百利天恒、康寧杰瑞、正大天晴等。另外在關(guān)鍵的研發(fā)端，全球近一半雙抗項目也是由國內(nèi)公司開發(fā)，包括恒瑞、石藥、翰森制藥等頭部企業(yè)均在大力布局。
而在關(guān)鍵的產(chǎn)品力上，國產(chǎn)雙抗也毫不遜色。比如前文提到的依沃西單藥，其不僅在各項數(shù)據(jù)上均優(yōu)于“K藥”，甚至優(yōu)勢還非常明顯，以中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為例，依沃西達(dá)到了11.14個月，高出“K藥”整整近五個月。對此，有業(yè)內(nèi)人士表示，“這非常難得，是實質(zhì)性的突破?！?/p>
當(dāng)然，國產(chǎn)雙抗并非依靠依沃西單打獨(dú)斗，百利天恒的BL-B01D1同樣也是代表性產(chǎn)品。2023年12月，百利天恒以最高84億美元將BL-B01D1授予BMS，這刷新了國產(chǎn)ADC新藥出海授權(quán)新紀(jì)錄。而BMS之所以愿意下重金，當(dāng)然是看中了BL-B01D1的價值。目前，BL-B01D1共有7個III期臨床正在進(jìn)行中，包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管鱗癌等，此外還有14項II期臨床也在同步進(jìn)行，覆蓋瘤種超過10個。根據(jù)預(yù)測，BL-B01D1將于2028年在美國上市，屆時將有望成為全球首款獲批上市的雙抗ADC藥物，首年銷售峰值預(yù)計超69億元。
除此之外，康寧杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102和軒竹生物的KM-501等國產(chǎn)雙抗，也都有一定競爭力，并且當(dāng)前都在向各自里程碑加速邁進(jìn)。
而這種集體爆發(fā)勢頭，也引起了MNC的注意。今年以來，MNC開始瘋狂掃貨中國雙抗ADC，不僅交易數(shù)量明顯增多，并且投入金額也非常大，據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截至今年8月底，國產(chǎn)雙抗光是首付款就已多達(dá)30億美元。事實上這還只是開始，包括賽諾菲、百時美施貴寶等在內(nèi)的多家MNC，仍表示要繼續(xù)在中國尋找更多并購機(jī)會。
圖4. 2024年中國雙抗管線BD一覽（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
這其中當(dāng)然有原因，最關(guān)鍵的一點就是MNC對于國產(chǎn)雙抗產(chǎn)品的認(rèn)可，畢竟在當(dāng)前市場環(huán)境下，收并購產(chǎn)品不僅要創(chuàng)造營收，成為MNC未來重要的增長動力，同時也要能夠幫助其維持市場地位，而這都需要足夠的產(chǎn)品力來作支撐。
那么，到底是什么因素推動國產(chǎn)雙抗當(dāng)前處于全球領(lǐng)先地位呢？
通過與多位專業(yè)人士對話，動脈網(wǎng)認(rèn)為主要有兩點：第一點是基于國內(nèi)藥企強(qiáng)大的工程化能力。對此，某藥企負(fù)責(zé)人談道，“全球范圍內(nèi)目前進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC藥物數(shù)量并不多，但國內(nèi)藥企能夠在研發(fā)數(shù)量上領(lǐng)先，這在一定程度上可以歸功于ADC藥物的工程化屬性較強(qiáng)，看重的是三大元器件的有機(jī)組合，這正是國內(nèi)藥企的強(qiáng)項?！?/p>
第二點則是國內(nèi)藥企“卷生卷死”的執(zhí)行力。為此，某BD負(fù)責(zé)人表示，“醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展邏輯就是，當(dāng)某個賽道有重大突破或者出現(xiàn)重磅分子后，整個賽道的價值會瞬間飆升，然后就會吸引頭部企業(yè)爭相布局，競爭也就由此開始。雙抗當(dāng)然也是如此，而從目前來看，國產(chǎn)雙抗不僅種類多樣，靶點組合豐富，并且多個產(chǎn)品已經(jīng)處于臨床開發(fā)中后階段，未來3-5年會進(jìn)入集中收獲期。這當(dāng)然離不開行業(yè)內(nèi)卷所帶來的推動力?！?/p>
除此之外，我國在醫(yī)藥方面創(chuàng)新能力的顯著提升以及在雙抗領(lǐng)域國內(nèi)外起步差距不大等，都是國產(chǎn)雙抗能夠脫穎而出的關(guān)鍵所在。
百億美元市場背后，暗藏“殺機(jī)”
根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，未來雙抗的增速將會超過單抗，2030年預(yù)計全球市場規(guī)模800億美元，中國市場規(guī)模超100億美元。西南證券也表達(dá)了相同觀點，根據(jù)其推測，我國雙抗市場規(guī)模將由2021年的約5000萬美元增長到2030年的108億美元，2022至2030年復(fù)合增長率高達(dá)81.7%。
圖5. 2022-2033全球雙抗市場規(guī)模（圖片來源：Market.us數(shù)據(jù)）
這無疑是一個巨大的潛力市場，但國產(chǎn)雙抗想要啃下并不容易，其不僅要在國內(nèi)市場“卷”到天花板，同時也要直面與MNC的激烈競爭。
就以近期備受關(guān)注的依沃西單藥為例，雖然三期結(jié)果可喜，但癌癥治療的一個關(guān)鍵指標(biāo)總生存期（OS）尚未公布，并且此次臨床試驗入組患者全部來自中國，這還不足以作為闖關(guān)國際市場的憑證。而根據(jù)規(guī)劃，依沃西單抗頭對頭“K藥”的全球三期臨床試驗與2023年10月啟動，隨訪期4年，也就是說，至少要等到2027年9月，依沃西對壘K藥的海外臨床試驗才能初步完成。因此想要拿到歐美市場入場券，依沃西單抗還要經(jīng)歷不小的難關(guān)。
事實上，這只是一個縮影，對于其他國產(chǎn)雙抗來說，想要真正迎來爆發(fā)，挑戰(zhàn)仍然非常艱巨。
圖6. 雙抗藥物靶點TOP10（圖片來源：Market.us數(shù)據(jù)）
比如在關(guān)鍵的靶點選擇方面，需要確保靶點之間既有功能上的協(xié)同作用又有結(jié)構(gòu)上的非競爭性，如果存在競爭，兩個結(jié)合位點就會互相干擾，作用機(jī)制會因此顧此失彼。而從目前來看，“CD3”使用率最高，它也因此被稱為雙抗領(lǐng)域的“黃金靶點”。
據(jù)悉，CD3蛋白是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的分子之一，參與激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+初始T細(xì)胞)和T輔助細(xì)胞(CD4+初始T細(xì)胞)，負(fù)責(zé)監(jiān)測和抵御體內(nèi)的感染和異常細(xì)胞。CD3靶向藥研究最多的就是雙抗，這是因為CD3雙抗能夠使CD3+ T細(xì)胞重定向靶向殺傷癌細(xì)胞。而從已上市雙抗產(chǎn)品來看，有2/3都屬于CD3靶點，包括羅氏的Glofitamab、強(qiáng)生的Teclistamab等。
另外在抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計方面，同樣需要確保雙抗的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。雖然相較于單抗，雙抗增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，有了更強(qiáng)的療效，但這也因此使得雙抗的設(shè)計、生產(chǎn)和臨床開發(fā)比單抗要復(fù)雜得多，技術(shù)壁壘也更高。因此在設(shè)計雙抗時，需要綜合考慮協(xié)同效應(yīng)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、免疫原性、臨床前驗證、劑量和給藥方案以及臨床試驗設(shè)計等多個方面。
而在行業(yè)人士看來，最有希望實現(xiàn)共贏的雙抗設(shè)計，是建立在抗PD-1/PD-L1軸心之上的結(jié)構(gòu)設(shè)計，比如以依沃西為代表的PD-1/VEGF雙抗和以卡度尼利為代表的PD-L1/CTLA-4雙抗。以PD-L1/CTLA-4為例，從臨床效果來看，PD-L1和CTLA-4能夠在T細(xì)胞上共同表達(dá)，雙抗同時結(jié)合，可同時阻斷兩個靶標(biāo)，效果預(yù)期更好。目前，在這一抗體結(jié)合上，國內(nèi)除了卡度尼利，另外還有康寧杰瑞的KN-046、齊魯制藥的QL1706以及百利天恒的SIB-003等，其中KN-046和QL1706已到臨床Ⅲ期。
最后是要平衡市場競爭。據(jù)不完全統(tǒng)計，2023年全球至少有16條ADC臨床管線終止研發(fā)，共涉及9家藥企。終止原因無外乎技術(shù)不成熟難成藥、臨床失敗、合作破裂項目中斷、資金壓力大，又或是因市場變化進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整等。這實際上是絕大多數(shù)管線的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，即一邊迷茫，一邊繼續(xù)向前。
雙抗當(dāng)然也不例外，在行業(yè)火爆的另一面，被退貨、關(guān)閉管線等其實也在同步上演。近日，Immatics在2024 ESMO大會上以口頭報告的形式首次報告了授權(quán)給BMS的靶向MAGEA4/8的TCR雙抗藥物IMA401的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，IMA401耐受性良好，其單藥治療的抗腫瘤活性已經(jīng)通過持久的客觀反應(yīng)和疾病控制得到了初步證實。但同時，Immatics也遺憾宣布，BMS已經(jīng)選擇了退貨。雙方的合作始于2021年，此前BMS支付的1.5億美金首付款不再退回。
另外，包括和鉑醫(yī)藥、科倫博泰、百濟(jì)神州等也都有退貨或者被退貨的經(jīng)歷。事實上，隨著越來越多的MNC介入以及國內(nèi)頭部藥企的加碼，行業(yè)競爭也會隨之加劇，這其中自然會迸發(fā)出大量機(jī)會，同時也會進(jìn)行大浪淘沙的篩選。所以，越是在熱鬧的時候，越需要更理性的聲音，越需要關(guān)注市場變化和產(chǎn)品本身。