文｜動脈網(wǎng)
上市公司高速增長、一級市場投融資活躍、產(chǎn)品和技術(shù)突破頻繁……重組膠原蛋白市場正進入爆發(fā)期。
2024年上半年，錦波生物旗下的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維“薇旖美”大賣，帶動公司實現(xiàn)6.03億元營業(yè)收入，同比增長90.59%，扣非歸母凈利潤達3.04億元，同比增長近200%。巨子生物上半年總收入25.4億元，同比增長58.2%，無論是收入規(guī)模還是增長速度，都已超過玻尿酸三巨頭之一的愛美客。
一級市場方面，在融資難大背景下，2023年至今重組膠原蛋白領(lǐng)域共有投融資13起，其中一半在2024年，更有君合盟、湘雅生物等在2024年以來連續(xù)完成兩輪融資。看好重組膠原蛋白的投資方，除了銘豐資本、千驥資本等大健康領(lǐng)域的專業(yè)投資機構(gòu)外，還包括通化東寶等產(chǎn)業(yè)資本。同時，多起融資的單筆交易金額過億，體現(xiàn)出資本市場對重組膠原蛋白市場的信心。
2023年以來重組膠原蛋白領(lǐng)域的投融資事件，資料來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
自20世紀70年代起，動物源膠原蛋白就開始應(yīng)用于面部輪廓畸形治療，但動物源膠原蛋白產(chǎn)量有限、在體內(nèi)維持時間短，且存在免疫原性的問題。近年來，隨著蛋白重組技術(shù)發(fā)展，重組膠原蛋白因彌補了動物源膠原蛋白的多個短板，展現(xiàn)出巨大市場潛力。
當(dāng)前，上市公司業(yè)績亮眼、創(chuàng)新企業(yè)頻獲資本支持，都離不開重組膠原蛋白在產(chǎn)品與技術(shù)層面的強大爆發(fā)力。
終端產(chǎn)品方面，盡管三類器械仍然稀缺，僅有錦波生物兩款產(chǎn)品獲批，但已有眾多企業(yè)正在追趕，按照已公布的研發(fā)進度，預(yù)計2024年底至2025年將迎來一波拿證高峰。原料方面，君合盟、東萬生物、創(chuàng)健醫(yī)療等企業(yè)攻克技術(shù)難題，在重組人膠原蛋白的研發(fā)和量產(chǎn)方面取得重大進展。重組膠原蛋白在不同類別和型別上的產(chǎn)品與技術(shù)飛躍，意味著未來能構(gòu)建更豐富的應(yīng)用場景。
國內(nèi)第二款植入產(chǎn)品上市，跨國巨頭青睞
醫(yī)美是重組膠原蛋白應(yīng)用最火的領(lǐng)域之一。
目前，已經(jīng)有大量的重組膠原蛋白二類醫(yī)療器械獲批，尤其是用于醫(yī)美術(shù)后促進創(chuàng)面愈合的敷料、敷貼、凝膠等產(chǎn)品。受限于更高的技術(shù)門檻、更嚴格的審評審批流程，可用于注射填充的三類器械稀缺。
2024年4月，歐萊雅旗下護膚品牌修麗可的“鉑研”膠原針上市，即注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液。這是繼2021年錦波生物的“薇旖美”之后，國內(nèi)上市的第二款重組膠原蛋白植入產(chǎn)品。
事實上，“鉑研”膠原針同樣來自錦波生物。
2023年，錦波生物與歐萊雅建立戰(zhàn)略合作，首次進入歐萊雅供應(yīng)鏈體系，并實現(xiàn)向歐萊雅銷售重組膠原蛋白原料。2023年8月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了錦波生物注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液的創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊申請，此后，修麗可將該產(chǎn)品以“鉑研”品牌進行商業(yè)化。
來自國家藥監(jiān)局的注冊信息顯示，“薇旖美”和“鉑研”兩款產(chǎn)品除了形態(tài)不同之外，核心成分和預(yù)期用途相似，即以重組Ⅲ型人源化膠原蛋白為原料，通過注射面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。
不過，兩款產(chǎn)品在市場端進行了差異化。目前，“薇旖美”已細分為兩大系列：“至真”提顏針（10mg規(guī)格）主要針對面部抗衰，“極純”膠原針（4mg規(guī)格）主要進行眼周抗衰治療?！般K研”膠原針上市后仍處于商業(yè)化初期，在市場端暫未做進一步的適用部位細分。
也就是說，盡管核心技術(shù)和成分來自同一企業(yè)，且產(chǎn)品由同一企業(yè)注冊，但“薇旖美”和“鉑研”兩大品牌為了建立更良性的市場格局，在營銷側(cè)進行了差異化。
已上市的兩款重組膠原蛋白三類器械產(chǎn)品，資料來源：國家藥監(jiān)局、公開報道
另據(jù)了解，“鉑研”膠原針是修麗可推出的首個三類醫(yī)療器械產(chǎn)品。
近年來，國內(nèi)醫(yī)美市場引進了多種產(chǎn)品或技術(shù)，包括少女針、童顏針、肉毒素等，為國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新注入了活力。而在重組膠原蛋白領(lǐng)域，跨國巨頭看好國內(nèi)自主研發(fā)的技術(shù)、原料和產(chǎn)品，且引入國內(nèi)產(chǎn)品為旗下首款三類醫(yī)療器械，體現(xiàn)了國內(nèi)原始創(chuàng)新技術(shù)在該領(lǐng)域的市場地位。后來者是否還會獲得跨國公司的垂青？值得期待。
仍然稀缺的醫(yī)美三類器械，拿證搶跑中
除了錦波生物之外，另有眾多企業(yè)涉足重組膠原蛋白醫(yī)美領(lǐng)域，并投入三類醫(yī)療器械研發(fā)。從各家公司公布的2024年上半年研發(fā)進展或整體規(guī)劃來看，產(chǎn)品獲批高峰期即將到來。
部分重組膠原蛋白醫(yī)美三類器械產(chǎn)品研發(fā)進展或規(guī)劃，來源：各公司財報公告、招股書
目前，創(chuàng)健醫(yī)療的重組Ⅲ型膠原蛋白植入劑正在注冊申報中，預(yù)計2024年年底獲批；重組膠原蛋白凍干纖維預(yù)計2025年上半年獲批。
作為玻尿酸頭部企業(yè)，華熙生物近年來大力布局重組膠原蛋白原料和產(chǎn)品，其自主研發(fā)的三類醫(yī)療器械膠原蛋白終端產(chǎn)品預(yù)計于2024年下半年進入臨床階段。
江蘇吳中在自主研發(fā)方面，推動重組膠原蛋白凍干纖維、重組膠原蛋白植入劑的臨床前研發(fā)工作。2024年上半年，公司位于上海東方美谷的首期重組膠原蛋白生產(chǎn)車間建設(shè)已基本完成，并進入最后的調(diào)試驗證階段，為兩款三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床研究和產(chǎn)業(yè)化打下基礎(chǔ)。
巨子生物曾在招股書中公布了4款重組膠原蛋白三類器械產(chǎn)品，包括液體制劑、固體制劑和凝膠，按整體規(guī)劃將在2024至2025年獲得三類器械注冊證。
丸美股份也曾透露，2026年將推出重組膠原蛋白水光針三類證醫(yī)美產(chǎn)品，2028年推出重組膠原蛋白填充類醫(yī)美產(chǎn)品。
初創(chuàng)企業(yè)方面，君合盟開發(fā)的重組Ⅲ型人膠原蛋白，已申報多款二類醫(yī)療器械，三類醫(yī)療器械的臨床前研究正在進行；美尚潔將重組膠原蛋白與重組纖連蛋白結(jié)合，形成了微囊模式，預(yù)計在2026年初獲得三類醫(yī)療器械填充植入認證。
2021年以來，錦波生物憑借獨家產(chǎn)品獲得業(yè)績快速增長，幾乎獨占重組膠原蛋白醫(yī)美注射市場。當(dāng)前，其他企業(yè)在研發(fā)注冊速度上呈現(xiàn)“搶跑”之勢，按照已公布的進度，若后續(xù)工作進展順利，預(yù)計2024年底至2025年將迎來一波拿證高峰。
君合盟CEO徐葵認為，作為新興企業(yè)，目前重組膠原蛋白規(guī)?；a(chǎn)工藝方面的堵點已經(jīng)打通，更大的挑戰(zhàn)在于市場端洞察，需調(diào)研市場上哪些產(chǎn)品具有替代空間，并形成不同劑型、不同系列的產(chǎn)品矩陣，有針對性地進行品牌建設(shè)和市場推廣。
縱覽各家企業(yè)在研產(chǎn)品的適用范圍，大部分集中在改善皮膚狀態(tài)、面部注射填充上，未公布具體的適用部位。不過，仍有巨子生物等的在研產(chǎn)品細分了治療部位，諸如針對中度至重度法令紋、針對中度至重度的頸紋等。
愛美客旗下的“嗨體”（注射用透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液）是國內(nèi)首款獲得國家藥監(jiān)局認證的、用于糾正頸部中重度皺紋的Ⅲ類醫(yī)療器械產(chǎn)品。參照“嗨體”的產(chǎn)品策略，在錦波生物之后，重組膠原蛋白注射產(chǎn)品除了注重安全性和有效性之外，若能從功能側(cè)和營銷側(cè)都進行更精準(zhǔn)的治療部位細分，填補市場實際需求，那么，仍有可能出現(xiàn)又一爆款，以彌補上市更晚的缺失。
原料研發(fā)和量產(chǎn)跨越一大步
在多個終端產(chǎn)品蓄勢待發(fā)的同時，2024年，重組膠原蛋白原料在數(shù)量和技術(shù)方面都取得了重要進展，使得終端產(chǎn)品進一步創(chuàng)新研發(fā)后勁十足。
據(jù)國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械原材料主文檔登記信息顯示，截至2024年8月22日，共有34個重組膠原蛋白原材料產(chǎn)品完成了登記，其中多達23個為2024年登記。
近4年來重組膠原蛋白原材料主文檔登記情況，資料來源：國家藥監(jiān)局
重組膠原蛋白在表達過程中存在酶促反應(yīng)控制等問題，使得高純度、低抗原性以及高表達量等指標(biāo)的平衡較為困難，因此，大規(guī)模量產(chǎn)推進較為緩慢。
此前，錦波生物、聚源生物、創(chuàng)健醫(yī)療等企業(yè)的原料生產(chǎn)銷售已有較大規(guī)模。例如，聚源生物可年產(chǎn)20噸重組膠原蛋白純品，客戶覆蓋國際妝品、食品、醫(yī)療器械等廠商；還儲備了Ⅳ型、Ⅴ型、XⅦ型重組膠原蛋白，將陸續(xù)投產(chǎn)。
而今，一批初創(chuàng)企業(yè)量產(chǎn)進程推進迅速。粒影生物在不到半年的時間內(nèi)，成功在多種細胞表達體系中實現(xiàn)了多種類型三螺旋膠原蛋白的表達、純化以及規(guī)模化量產(chǎn)。美琉生物一代重組人源化膠原蛋白擁有大幅降低成本的優(yōu)勢，并且已具備量產(chǎn)能力，二代基于AI算法序列、具有皮膚創(chuàng)傷修復(fù)及醫(yī)美注射功能的類人源膠原蛋白產(chǎn)品研發(fā)進展順利。
2024年，大量原材料完成主文檔登記，意味著更多企業(yè)具備原料量產(chǎn)能力，為終端產(chǎn)品研發(fā)提供了更多選擇。
已進行醫(yī)療器械原材料主文檔登記的企業(yè)和產(chǎn)品，資料來源：國家藥監(jiān)局
按照國家藥監(jiān)局《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》，重組膠原蛋白生物材料分為三大類，即：重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白。近兩年來，重組人源化膠原蛋白發(fā)展最快，目前已進行主文檔登記最多的也是重組人源化膠原蛋白。
2024年，重組人膠原蛋白行業(yè)向前邁進了一大步，里程碑事件主要包括君合盟、東萬生物在重組人膠原蛋白方面的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化進展，兩家公司先后完成重組Ⅲ型人膠原蛋白原料、重組Ⅰ型人膠原蛋白原料的醫(yī)療器械主文檔登記。
重組人膠原蛋白是由DNA重組技術(shù)制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長氨基酸序列，且有三螺旋結(jié)構(gòu)?！八募夹g(shù)瓶頸主要在兩個方面，一是在氨基酸序列上是否與人的膠原蛋白序列完全一致，這與膠原蛋白在體內(nèi)的生物活性有關(guān)；二是能否在體外自組裝形成三螺旋結(jié)構(gòu)，這與膠原蛋白在體內(nèi)發(fā)揮物理支撐作用有關(guān)。重組人膠原蛋白具有更加優(yōu)秀的生物活性和支撐性能，無論對醫(yī)美注射填充劑來說，還是對嚴肅醫(yī)療高端器械來說，都是至關(guān)重要的?！本厦水a(chǎn)品總監(jiān)陳曉超告訴動脈網(wǎng)。
君合盟宣布，已完成重組人膠原蛋白的規(guī)模化發(fā)酵與純化生產(chǎn)試車，實現(xiàn)20噸發(fā)酵體系下的穩(wěn)定表達，每一發(fā)酵批次可生產(chǎn)出1～1.5公斤高純度重組人膠原蛋白原料。
另據(jù)公開資料顯示，東萬生物已獲得包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅹ型、ⅩⅦ型等分型的重組人膠原蛋白，在醫(yī)療健康領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)由研發(fā)到生產(chǎn)到營銷的產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，在創(chuàng)新醫(yī)療與消費醫(yī)療領(lǐng)域同步布局。
創(chuàng)健醫(yī)療2024年發(fā)布的最新成果也顯示，創(chuàng)健研究院技術(shù)專家團隊已研發(fā)出氨基酸序列與人天然膠原蛋白完全一致且具有天然三螺旋結(jié)構(gòu)的Ⅲ型重組人膠原蛋白，并能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
此外，巨子生物在2024年8月獲得重組人ⅩⅦ型膠原蛋白發(fā)明專利授權(quán)。ⅩⅦ型膠原蛋白區(qū)別于常見的其他多個型別，具有非常特別的分子結(jié)構(gòu)：其氨基酸序列是由多個“非G-X-Y結(jié)構(gòu)區(qū)”和“G-X-Y結(jié)構(gòu)區(qū)”共同組成。一般認為，膠原蛋白的G-X-Y結(jié)構(gòu)區(qū)與其三螺旋結(jié)構(gòu)的形成及生物學(xué)活性密切相關(guān)，而非G-X-Y結(jié)構(gòu)區(qū)僅起到輔助作用。該項發(fā)明成果打破了這一傳統(tǒng)認知，并可應(yīng)用于頭皮護理、發(fā)絲護理、面部護理等方面。
重組膠原蛋白在不同類別和型別上的技術(shù)飛躍，意味著終端產(chǎn)品能構(gòu)建更豐富的應(yīng)用場景，各類原料在支撐性能、成本、應(yīng)用成熟度等方面各有所長，可在消費護膚、醫(yī)美、醫(yī)療等不同層級發(fā)揮相應(yīng)作用，共同促進市場壯大。
加快向醫(yī)療應(yīng)用拓展
除了醫(yī)美之外，重組膠原蛋白制成的凝膠、敷料及軟膏等成熟產(chǎn)品已用于皮膚燒傷、皮膚創(chuàng)口、皮炎、痤瘡及GSM的臨床治療，效果相對于以往治療方法更顯著。
從長遠來看，重組膠原蛋白還有哪些應(yīng)用場景？
君合盟CEO徐葵介紹，膠原蛋白在人體內(nèi)的主要功能是支撐各種組織和器官，使其保持完整結(jié)構(gòu)或形態(tài)。因此，重組人膠原蛋白作為動物源膠原蛋白的替代性新材料，在嚴肅醫(yī)療領(lǐng)域也有眾多的細分應(yīng)用場景，例如皮膚創(chuàng)傷修復(fù)、眼科人工角膜、牙科骨填充、骨缺損修復(fù)等。
研究指出，已有重組膠原蛋白被制成凝膠、海綿、敷料、凍干粉、注射劑、植入物及口服劑等，探索性用于止血、創(chuàng)口修復(fù)、角膜損傷、婦科疾病、骨缺損、心血管疾病、癌癥及抗衰老；重組膠原蛋白在對應(yīng)動物疾病模型中都展現(xiàn)出良好的修復(fù)和治療作用，為未來臨床應(yīng)用提供了更多理論依據(jù)。
重組膠原蛋白在動物疾病模型中的探索應(yīng)用，資料來源：《生物化學(xué)與生物物理進展》
近期，動脈網(wǎng)蛋殼研究院發(fā)布的《2024重組膠原蛋白行業(yè)白皮書》也對重組膠原蛋白的應(yīng)用前景進行了展望。
當(dāng)然，重組膠原蛋白產(chǎn)品的研發(fā)應(yīng)用也需應(yīng)對諸多挑戰(zhàn)。例如，當(dāng)前市場上的重組膠原蛋白產(chǎn)品和原料多為Ⅰ型、Ⅲ型，而已鑒定出的膠原蛋白中，根據(jù)氨基酸序列、結(jié)構(gòu)和功能等特點劃分的型別至少有28種。未來的研發(fā)應(yīng)用，可從疾病相關(guān)的膠原蛋白種類著手，以更精準(zhǔn)地滿足實際需求。同時，重組膠原蛋白的劑型也需進一步探索，以適應(yīng)更多疾病的治療需求。
值得欣喜的是，產(chǎn)業(yè)側(cè)有大量企業(yè)正加快推進重組膠原蛋白在更多醫(yī)療場景的機制驗證和產(chǎn)品研發(fā)。
針對不同型別，2024年以來錦波生物開展了Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅶ型、ⅩⅦ型膠原蛋白新材料在不同適應(yīng)癥的研究，主要應(yīng)用在毛發(fā)、口腔、皮膚等不同領(lǐng)域。東萬生物在研創(chuàng)新器械除了醫(yī)美、婦科等之外，還包括骨科、眼科、人造皮膚、3D打印、人造血管等領(lǐng)域。湘雅生物也投入了人工皮膚、培養(yǎng)軟骨、心血管支架等領(lǐng)域的器械產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。
具體到產(chǎn)品管線上，典晶生物正在研發(fā)重組Ⅲ型人膠原蛋白制成的生物合成角膜，未來有望成為全球首個重組Ⅲ型人膠原蛋白生物合成角膜治療角膜盲的產(chǎn)品，進而替代人供體角膜。
總的來說，重組膠原蛋白行業(yè)仍處于早期，從基礎(chǔ)研究、產(chǎn)品研發(fā)到市場開拓都有廣闊空間。目前，國內(nèi)重組膠原蛋白技術(shù)和應(yīng)用已在全球范圍內(nèi)具有領(lǐng)先優(yōu)勢，為后續(xù)發(fā)展打下基礎(chǔ)。為了更好地觀察市場動向，動脈網(wǎng)也將持續(xù)對重組膠原蛋白具有關(guān)鍵進展的產(chǎn)品、技術(shù)、渠道、市場等進行跟蹤與分析。