文 | MedTrend醫(yī)趨勢(shì)

9月26日，F(xiàn)DA宣布，百時(shí)美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥Cobenfy (xanomeline和trospium chloride復(fù)方，KarXT）獲得上市批準(zhǔn)，用于治療成人精神分裂癥。這是第一個(gè)治療精神分裂癥的毒蕈堿激動(dòng)劑藥物。

這一消息引發(fā)廣泛關(guān)注的原因：首先在于，這是數(shù)十年來(lái)首個(gè)獲批的全新機(jī)制的精神分裂癥治療藥物，是FDA批準(zhǔn)奧氮平用于治療精神分裂癥35年后該適應(yīng)癥領(lǐng)域首個(gè)新機(jī)制藥物；其次在于，第一代抗精神病藥和第二代抗精神病藥都通過(guò)靶向多巴胺和血清素受體起作用，副作用很大，創(chuàng)新藥的獲批意味著，精神分裂癥治療的新時(shí)代即將到來(lái)；第三，精神分裂癥治療的市場(chǎng)格局，會(huì)發(fā)生深層次的變化。

據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約2400萬(wàn)人患精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%。

但自20世紀(jì)60年代以來(lái)，精神分裂癥治療藥物的作用主要是阻斷大腦中的多巴胺信號(hào)，這類藥物在安全性方面會(huì)帶來(lái)一系列副作用 ，包括鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)障礙和荷爾蒙變化。與傳統(tǒng)抗精神病藥物不同的是，Cobenfy采用全新機(jī)制，不直接阻斷多巴胺受體，而是通過(guò)激活大腦中的毒蕈堿受體來(lái)減少多巴胺活性，從而減少副作用。此外，其雙組分設(shè)計(jì)（包含xanomeline和trospium）在改善療效的同時(shí)，能夠降低胃腸道不適等副作用。

而對(duì)BMS而言，這意味著其百億押注有了一個(gè)好的歸宿。Cobenfy系BMS于2023年12月斥資140億美元收購(gòu)Karuna Therapeutics時(shí)獲得的管線，Cobenfy原名為KarXT。根據(jù)現(xiàn)有適應(yīng)癥的凈現(xiàn)值計(jì)算，Evaluate預(yù)測(cè)的前十大最有價(jià)值的管線中，KarXT位列第九，預(yù)計(jì)將在2030年的銷售額達(dá)到近25億美元。

值得注意的是，Cobenfy的背后還有一位贏家——再鼎醫(yī)藥。2021年，再鼎醫(yī)藥從Karuna獲得在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權(quán)利。目前，KarXT用于精神分裂癥的注冊(cè)性研究UNITE-1，已完成所有中國(guó)內(nèi)地患者的入組。

根據(jù)expertmarketresearch測(cè)算，全球精神分裂癥藥物的市場(chǎng)規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長(zhǎng)至2032年的129.7億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.4%。

在龐大的市場(chǎng)規(guī)模面前，除了BMS，艾伯維、勃林格殷格翰等MNC巨頭均頻頻出手，布局這一領(lǐng)域。未來(lái)，隨著更多新式藥物獲批上市，精神分裂癥領(lǐng)域又將迎來(lái)怎樣的變局？

01 從何而來(lái)？

KarXT此次獲得FDA批準(zhǔn)，主要是基于EMERGENT項(xiàng)目（評(píng)估KarXT治療精神分裂癥的臨床項(xiàng)目）的療效和長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。EMERGENT項(xiàng)目包括3項(xiàng)已完成、用以評(píng)估KarXT與安慰劑相比的療效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3試驗(yàn)，以及正在進(jìn)行中、用以評(píng)估KarXT長(zhǎng)期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5試驗(yàn)。在所有3項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，KarXT均達(dá)到其主要終點(diǎn)，證明與安慰劑相比，患者在陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的降低。通過(guò)PANSS陽(yáng)性、PANSS陰性和PANSS陰性Marder因子子量表（試驗(yàn)的次要終點(diǎn)）測(cè)量，KarXT組患者精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均減少。

KarXT其實(shí)是兩個(gè)單藥的組合，分別是M1/M4 muscarinic 受體（毒蕈堿乙酰膽堿受體）的激動(dòng)劑和抑制劑，其中抑制劑trospium是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抑制劑（抑制膀胱過(guò)度活動(dòng)）。有趣的是，xanomeline是Karuna于2012年從當(dāng)前全球第一市值藥企——禮來(lái)公司引進(jìn)的，首付款為10萬(wàn)美元，各種里程碑合計(jì)7000萬(wàn)美元，加上個(gè)位百分?jǐn)?shù)的銷售分成。

而令人意外的是，彼時(shí)，Karuna只是一家名不見(jiàn)經(jīng)傳的創(chuàng)新公司，其直到2019年上市之初，市值仍不到7億美金。

但幸運(yùn)的是，Karuna憑借押注的KarXT一躍成為百億“新秀”。2022年8月8日，Karuna宣布KarXT治療精神分裂癥的3期臨床EMERGENT-2取得陽(yáng)性結(jié)果。4天后，即8月12日開(kāi)盤，Karuna股價(jià)大漲71.84%，隨后幾天股價(jià)繼續(xù)上升，市值一度躍升至102.95億美元。

KarXT又為何到了BMS手中？2023年12月22日，BMS與Karuna共同宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)最終合并協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，百時(shí)美施貴寶將以每股 330美元的現(xiàn)金價(jià)格收購(gòu)Karuna全部股權(quán)，總股權(quán)價(jià)值約為140億美元，扣除預(yù)估收購(gòu)所得現(xiàn)金后，凈交易價(jià)值約為127億美元。完成收購(gòu)后，Karuna的核心管線KarXT自然歸屬于BMS。

至此，KarXT獲得FDA上市批準(zhǔn)，BMS的選擇算是正確。根據(jù)現(xiàn)有適應(yīng)癥的凈現(xiàn)值計(jì)算，Evaluate預(yù)測(cè)的前十大最有價(jià)值的管線中，KarXT位列第九，預(yù)計(jì)將在2030年的銷售額達(dá)到近25億美元。

但KarXT獲得FDA上市批準(zhǔn)只是開(kāi)始。在精神分裂癥管線中，KarXT之后還有眾多新式藥物已進(jìn)入臨床后期階段，包括Neurocrine的口服毒蕈堿M4選擇性激動(dòng)劑NBI-1117568，Neurocrine計(jì)劃該藥物在2025年初推進(jìn)III期試驗(yàn)；艾伯維于2023年12月以87億美元的價(jià)格收購(gòu)Cerevel公司，從而獲得的emraclidine，該藥物目前處于臨床2期；勃林格殷格翰的新型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GlyT1）抑制劑iclepertin，目前該藥物在全球開(kāi)展3期臨床試驗(yàn)。

02 越來(lái)越多的入場(chǎng)者

精神分裂癥是一種病因未明的嚴(yán)重慢性精神疾病，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，涉及感覺(jué)、思維、情感、意志行為、認(rèn)知功能等多方面，比較典型的陽(yáng)性癥狀包括幻覺(jué)、妄想、躁狂、易怒、言語(yǔ)行為紊亂等，而比較典型的陰性癥狀包括情感遲鈍冷漠、意志貧乏、認(rèn)知障礙等。

據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約2400萬(wàn)人患精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%。根據(jù)2019年中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國(guó)成年人精神分裂癥終身患病率和12個(gè)月患病率約為0.6%，按發(fā)病率計(jì)算我國(guó)精神分裂患者總?cè)藬?shù)超650萬(wàn)人。

目前，抗精神分裂癥的藥物已經(jīng)歷經(jīng)三代迭代。第一代抗精神分裂藥物也稱典型抗精神病藥，作用于中樞D2受體，主要包括吩噻嗪類的氯丙嗪、硫雜蒽類的氯哌噻噸等；第二代抗精神分裂藥物多通過(guò)雙重阻斷5-羥色胺（5-HT）和多巴胺受體而產(chǎn)生作用，目前常用的包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、魯拉西酮和齊拉西酮等；第三代抗精神分裂藥物是部分多巴胺受體激動(dòng)劑，也作為5-HT受體的拮抗劑或弱的部分激動(dòng)劑，包括阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪。

從全球范圍來(lái)看，抗精神分裂藥物領(lǐng)域曾出過(guò)不少銷售超10億美元的重磅炸彈，包括禮來(lái)的Zyprexa，BMS/大冢制藥的阿立哌唑、強(qiáng)生的利培酮、輝瑞的齊拉西酮。其中，BMS/大冢制藥的阿立哌唑峰值超80億美元。

但由于抗精神分裂新藥研發(fā)難度大，也有不少制藥企業(yè)選擇放棄。例如去年5月美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)顯示，羅氏終止了其精神分裂癥候選藥物ralmitaront（RO-6889450）的2期（NCT03669640）臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)終止原因是中期分析表明ralmitaront不太可能在該研究中達(dá)到主要終點(diǎn)；還有精神類藥品領(lǐng)域巨頭丹麥靈北制藥，由于其精神分裂癥新藥NHL35700的試驗(yàn)未成功，該產(chǎn)品目前已被靈北制藥從在研管線中剔除。 反觀中國(guó)藥企，面對(duì)新藥研發(fā)難度，似乎更多地選擇“穩(wěn)中求進(jìn)”的策略，將方向?qū)?zhǔn)仿制藥和改良型新藥/創(chuàng)新劑型上。比如非典型抗精神病藥物布瑞哌唑片，布瑞哌唑原研由丹麥靈北制藥和日本大家制藥共同研發(fā)，2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，并于今年6月28日在中國(guó)獲批上市。但截至今天，原研上市剛3個(gè)月，國(guó)產(chǎn)仿制就蜂擁而至，目前已有34個(gè)上市申請(qǐng)受理號(hào)，涉及16個(gè)企業(yè)，包括首家獲得上市申請(qǐng)受理的湖南科倫和緊隨其后的西安遠(yuǎn)大科創(chuàng)、齊魯、苑東、正科等。

但也有部分國(guó)產(chǎn)藥企選擇布局抗精神病新藥/創(chuàng)新劑型，比如綠葉制藥、京新藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等。綠葉制藥自研的 Rykindo（利培酮緩釋微球注射制劑，LY03004于2023年1月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙 I 型成人患者的維持治療，成為首個(gè)在美獲批的國(guó)產(chǎn)抗精神病藥長(zhǎng)效針劑。另一產(chǎn)品，綠葉制藥自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑——美比瑞?（棕櫚酸帕利哌酮注射液）已于今年6月11日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)。

而在新藥臨床階段方面，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前有16款精神分裂癥新藥在中國(guó)開(kāi)展臨床。其中進(jìn)度較快的是，再鼎醫(yī)藥/BMS的KarXT和勃林格殷格翰的iclepertin，均已進(jìn)入臨床三期。

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，由于帶量采購(gòu)擠出了藥品價(jià)格水分，我國(guó)抗精神分裂癥市場(chǎng)規(guī)模從2019年開(kāi)始呈現(xiàn)短期下降趨勢(shì)；但其預(yù)計(jì)，從2024年之后市場(chǎng)將會(huì)在創(chuàng)新藥及高端劑型仿制藥獲批的背景下實(shí)現(xiàn)恢復(fù)性增長(zhǎng)，并在2030年達(dá)到165億元，2025年至2030年期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率為19.0%。

隨著越來(lái)越多新藥、仿制藥的涌入，接下來(lái)，中國(guó)抗精神分裂癥藥物市場(chǎng)又將如何呈現(xiàn)？