文 | 氨基觀察
阿斯利康繼續(xù)在華淘金。
10月7日，阿斯利康與石藥集團(tuán)達(dá)成協(xié)議，推進(jìn)開(kāi)發(fā)一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a)抑制劑YS2302018。
根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得在全球開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化YS2302018的獨(dú)家授權(quán)，以及后續(xù)開(kāi)發(fā)的、由該化合物組成或含有該化合物的任何藥品或生物制品。
石藥集團(tuán)將獲得1.0億美元預(yù)付款，并有權(quán)收取最高3.7億美元的潛在開(kāi)發(fā)里程碑付款、最高15.5億美元的潛在銷售里程碑付款（總計(jì)19.2億美元）及分層銷售提成。
這既是為了補(bǔ)強(qiáng)自身管線，也是為了講更大的敘事：
押寶潛力管線，承擔(dān)失敗概率的同時(shí)，加速國(guó)產(chǎn)優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥出海，并從中獲得豐厚回報(bào)。
01 押注降脂新靶點(diǎn)
阿斯利康此次押注的YS2302018，是由石藥集團(tuán)AI驅(qū)動(dòng)的小分子設(shè)計(jì)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)，是一種新型小分子降脂藥，靶向脂蛋白a（Lp(a)）。
Lp(a)是由載脂蛋白a（Apo(a)）和修飾的低密度脂蛋白LDL的ApoB-100顆粒通過(guò)二硫鍵結(jié)合而成，負(fù)責(zé)運(yùn)輸血液中膽固醇。
它屬于血脂中的“壞分子”，其結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）相似，可以攜帶大量的膽固醇，有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同時(shí)脂蛋白a與纖溶酶原有同源性，可以與纖溶酶原競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合纖維蛋白位點(diǎn)，從而抑制纖維蛋白降解，促進(jìn)血栓形成。研究表明其水平越高，發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高。
有數(shù)據(jù)顯示，全球有超過(guò)800萬(wàn)人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病，每年導(dǎo)致260萬(wàn)人死亡。而不同于其它血脂，LP(a)水平主要由基因決定（>90%），不能通過(guò)傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)，過(guò)去常用于降血脂的他汀類、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑等，都不能很好地干預(yù)Lp(a)水平。
LP(a)也因此被視為比低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）更惡毒的“壞”膽固醇，也被證明是動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣狹窄心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
因此，靶向Lp(a)降脂療法成為心血管疾病治療的重要突破點(diǎn)之一。
YS2302018顯示有效與Apo(a)結(jié)合，從而阻止其與ApoB-100顆粒組裝形成Lp(a)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，YS2302018在體外及動(dòng)物模型中均具有優(yōu)異的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征及更佳療效，且無(wú)嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)，因此有潛質(zhì)成為高Lp(a)人群控制心血管風(fēng)險(xiǎn)新療法。
不止是阿斯利康，作為患者群體廣闊、存在巨大未滿足需求的賽道，包括諾華、禮來(lái)、諾和諾德、安進(jìn)等大藥企也早已布局。
目前，全球已有10余條在研的Lp(a)靶向降脂藥管線，主要包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）和小分子藥物，其中最快的已進(jìn)展到臨床Ⅲ期階段。
其中，由諾華和Ionis聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ASO藥物Pelacarsen，靶向并切割A(yù)po（a）mRNA，抑制Apo（a）蛋白表達(dá)從而抑制Lp(a)的生成，其Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示能使患者的Lp(a)水平降低80%，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期研究階段，有望成為首款降Lp(a)藥物。
禮來(lái)開(kāi)發(fā)的Muvalaplin則是首款口服降Lp(a)小分子藥物，目前處于Ⅱ期臨床階段，首次人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已于去年在JAMA上發(fā)布，連續(xù)口服14天最高可降低65% Lp(a)水平。
阿斯利康此次斬獲的YS2302018，未來(lái)或許會(huì)成為Muvalaplin的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。另外，阿斯利康在研管線中的口服小分子PCSK9抑制劑AZD0780，也用于治療血脂異常，臨床數(shù)據(jù)顯示與他汀類藥物聯(lián)用可降低近80% LDL-C。
根據(jù)阿斯利康的表述，其將積極開(kāi)發(fā)YS2302018研發(fā)管線，除了單獨(dú)用藥，還包括開(kāi)發(fā)其與AZD0780的聯(lián)用。
02 阿斯利康的野心
一款臨床前管線，創(chuàng)造了這起現(xiàn)象級(jí)BD交易。這背后，既有阿斯利康補(bǔ)強(qiáng)自身管線的需求。
心血管、腎臟及代謝一直是阿斯利康的重要治療領(lǐng)域和增長(zhǎng)引擎。面對(duì)龐大和有明確需求的市場(chǎng)，其通過(guò)BD交易拿下這一新型降脂小分子藥物的全球權(quán)益，卡位新靶點(diǎn)之爭(zhēng)的同時(shí)，也能夠不斷推進(jìn)研發(fā)，以滿足更多臨床需求。
正如其全球執(zhí)行副總裁、生物制藥研發(fā)負(fù)責(zé)人Sharon Barr表示：“該化合物將進(jìn)一步加強(qiáng)我們的心血管產(chǎn)品管線，并有望幫助患者更有效地管理血脂異常及其相關(guān)的代謝性心血管疾病。這也表明了我們對(duì)推進(jìn)能夠有效解決已知風(fēng)險(xiǎn)因素并改善患者生活的治療方案的承諾。心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，面臨大量未滿足的患者需求，這一點(diǎn)尤為重要?！?/p>
與此同時(shí)，如果站在更高維度來(lái)看阿斯利康的對(duì)外合作布局，不難發(fā)現(xiàn)，其“野心”要比大部分跨國(guó)藥企更大。
大部分跨國(guó)藥企，從國(guó)內(nèi)引進(jìn)管線更多是出于自身管線補(bǔ)充考慮，而自2023年以來(lái)，結(jié)合阿斯利康對(duì)外的發(fā)聲及動(dòng)作來(lái)看，其似乎更希望打造成國(guó)內(nèi)藥企出海的一個(gè)“平臺(tái)”。即押寶潛力管線，承擔(dān)失敗概率的同時(shí)，加速國(guó)產(chǎn)優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥出海，并從中獲得豐厚回報(bào)。
在與石藥集團(tuán)達(dá)成合作之前，2023年阿斯利康已經(jīng)與國(guó)內(nèi)5家創(chuàng)新藥企建立合作關(guān)系，引進(jìn)了部分藥企的早期管線?？梢哉f(shuō)，押注中國(guó)早期的創(chuàng)新藥資產(chǎn)，阿斯利康絕對(duì)是認(rèn)真的。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，阿斯利康的確是一個(gè)具有吸引力的“平臺(tái)”，其不僅擁有全球運(yùn)作布局的優(yōu)勢(shì)，給出的條件也足夠豐厚。在與誠(chéng)益生物的合作中，阿斯利康首付款超過(guò)1億美元；而與石藥集團(tuán)的合作，阿斯利康給予臨床前資產(chǎn)的首付款也達(dá)到1億美元。
而對(duì)于一個(gè)平臺(tái)來(lái)說(shuō)，能否成功的關(guān)鍵在于兩端，既要有出海端的能力，又要有能夠出海的資產(chǎn)。能力方面，阿斯利康顯然具備；資產(chǎn)方面，阿斯利康正在加速布局。
未來(lái)，是否會(huì)有更多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企，投入阿斯利康的懷抱顯然是一件值得關(guān)注的事情。