文｜未來跡FutureBeauty 陳龍
編輯｜劉穎
最近2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布，在美妝科研圈引起了不小震動，不少專業(yè)研發(fā)人士都感到自己的科研DNA也“動了一下”。
這項諾獎由美國馬薩諸塞州大學醫(yī)學院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學醫(yī)學院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）兩人共同獲得，他們發(fā)現(xiàn)了miRNA（micro RNA）以及其在轉錄后基因調控中的作用。
miRNA中的“micro”“mi”是微小的意思，顧名思義，miRNA（以下簡稱“miR”）就是小的非編碼RNA，雖然個子小，但在DNA發(fā)揮作用的過程中極其重要。因此在此次諾獎發(fā)布后，許多人也因此直觀地認為：美妝行業(yè)中將興起一股“基因護膚熱潮”。
然而，這樣的預測可能有些過于簡單粗暴，因為miR在美妝領域的應用，其實遠早于此次諾獎的公布?！禙Beauty未來跡》發(fā)現(xiàn)，一些意識超前的美妝企業(yè)甚至在10年前就已經推出了相關領域的研究成果。
但同時，miR的應用領域也遠不止于DNA的調控，因為它極有可能會改變一些科研底層邏輯。
細胞級科研時代，miR究竟是何方神圣？
美妝的科研早已深入到了細胞層面。DNA、線粒體等詞匯早已為行業(yè)熟知，人們熟知小到細胞分化、增殖、凋亡、大到組織發(fā)育、生老病死發(fā)生，都離不開DNA的轉錄。還有一些美妝品牌借由對DNA表達的調控、修復來達到肌膚修復的效果。
但實際發(fā)生的過程要更為微觀且復雜，且此前寂寂無名的miR有著極高的參與度。
DNA作為細胞活動的“總圖紙”，在細胞核內轉錄為mRNA（massageRNA 信使RNA），這些mRNA再進入核糖體，合成各種功能蛋白（肽），miR通過序列互補原則靶向mRNA，直接抑制翻譯或影響mRNA 的穩(wěn)定性降解靶蛋白，實現(xiàn)對DNA表達的調控。
簡而言之，DNA是總圖紙，mRNA作為“干活的牛馬”，抄錄了圖紙前往核糖體內施工，而miR則扮演起監(jiān)工和質量工程師的角色，負責審核、把控全程操作和核對圖紙內容，保證mRNA能夠按圖索驥，不能出現(xiàn)問題。
第十四章品牌創(chuàng)始人梅鶴祥也將miR的角色定位為“糾察隊”，對轉錄后基因偏差狀態(tài)進行糾錯。
事實上，miR的調控作用遠比人們想象得強大。
自然堂集團研發(fā)中心總經理鄒岳向《FBeauty未來跡》解釋：“別看miR是個‘小螺絲釘’，也發(fā)揮著重大的功能，沒有miR參與，基因的很多功能就無法實現(xiàn)?？梢哉f，隨著研究的深入，科學家們逐漸認識到miRNA在基因調控中的重要作用，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了科學界對基因調控蛋白合成來實現(xiàn)生命活動的功能的傳統(tǒng)認識。”
過去，科學界普遍認為基因調控主要依賴于轉錄因子，這些蛋白質通過結合到DNA上的特定區(qū)域來調控特定基因的轉錄，但miR的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調控的另一個重要層面，即轉錄后調控，并影響到基因相關功能在細胞層面的實現(xiàn)。
這也意味著，美妝科研不僅要看DNA總圖紙，還要進一步管控具體的“施工過程”，甚至派出自己的監(jiān)工（通過對miR的調控），最終保證施工結果達標。
實際上，miR在美妝科研中的應用已經十分具體。
一方面，miR可能作為衰老的生物標志物。Kinser HE等發(fā)現(xiàn)lin-4、let-7、miR-17和miR-34在長壽人群中顯著表達[1]，長期UVB照射后皮膚中l(wèi)et-7家族、miR-23a、miR-22、miR-200b、miR-34a、 miR-27a家族、miR-1246及miR-101表達上調。
在臨床醫(yī)學中，miR也被作為一種非侵入性的生物標志物，成為包括癌癥在內幾乎所有人類疾病的重要觀測維度，如miR-210在多種癌細胞中表達顯著升高。
另一方面，miR也能充分發(fā)揮自身的調控作用，去解決一些皮膚衰老進程中的具體問題。例如miR-137 可以調控環(huán)氧化酶-2(COX-2)介導的免疫失調及炎癥反應，通過調控 CD8表達發(fā)揮抗炎或免疫調節(jié)功能[2]。
部分miR也會起到“反作用”。例如miR-302-3p通過直接靶向N末端激酶2(JNK2)抑制長壽相關基因Sirtuin 1(Sirt1)表達，將加速皮膚成纖維細胞衰老[3]。因此，在臨床醫(yī)學中也會對一些有害miR“做減法”，如抑制丙肝病毒感染時會誘導肝臟釋放的miR-122活性來實現(xiàn)丙肝的治療。
可以說miR是一個放大鏡，能將DNA調控相關的美妝科研精度拉升到更高的維度，同時，又作為一把“雙刃劍”，積極參與到皮膚細胞的各種活動中去，起到關鍵的調控作用。
miR在美妝中的應用是“直接添加”嗎？
首先可以肯定的是，miR 在美妝領域的應用，并不是簡單粗暴地“直接添加”，而且這種“打開方式”很難保障效果，即便是在醫(yī)藥領域，這種“缺什么補什么"的方式也并不算“科學”。
miR在美妝中的應用，要更為復雜且深入。
鄒岳向《FBeauty未來跡》介紹，miR在美妝研發(fā)應用的技術路徑和應用突破，主要集中在“探索新的護膚靶點、作用機制”和“開發(fā)新護膚成分”兩大方面。
“miR的發(fā)現(xiàn)和研究深化了人們對生命科學的理解，對于皮膚護理的新靶點探索和新機理的研究也有重要價值，特別是在抗老、美白、防脫發(fā)等功效的作用機制方面，可以推動化妝品研發(fā)人員更加深入地理解皮膚護理背后的生命科學的基本原理，從而開發(fā)出更加精準、有效的護膚產品?！?/p>
他同時表示，miR作為一類重要的調節(jié)因子，參與多種生物過程，在化妝品研發(fā)中，可以探索將miR或其相關分子作為新的功效篩選模型，通過成分來調節(jié)miR的表達，篩選出抗衰老、抗皺等效果的新護膚成分。
簡而言之，miR在美妝行業(yè)的核心應用是調控通路的研究，以及相應成分的開發(fā)。
據(jù)悉，自然堂集團早在2014年開始布局miR在化妝品研發(fā)中的科研，啟動了中法聯(lián)合研究項目，研究了中國、法國，不同年齡、不同程度UV、污染環(huán)境下的6組皮膚組學信息，從10億字節(jié)的原始信號大數(shù)據(jù)中，尋找到16個與衰老、光老化、空氣污染、東西方人種差異相關的皮膚特征miR，并通過生物信息學大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了15個皮膚相關的作用靶標。
值得注意的是，自然堂集團通過對比年輕和年老的東方女性肌膚，找到了東方女性衰老相關的關鍵miR，這為其后續(xù)的活性物開發(fā)和產品研究奠定了基礎，針對中國環(huán)境下的中國肌膚，定制解決方案。
在此基礎上，自然堂集團進一步篩選發(fā)現(xiàn)，喜馬拉雅須松蘿精萃可以作用于東方女性肌膚相關的3大關鍵miR，證實了喜馬拉雅特色植物成分對于東方人皮膚衰老等相關miR的調控作用，集團已在該領域獲得授權發(fā)明專利超過6項。值得關注的是，該集團在miR研究領域還發(fā)表多篇學術論文。
作為長壽科學的探索積極分子，雅詩蘭黛集團在miR應用領域起步較早。在第七代小棕瓶上市期間，雅詩蘭黛品牌就已經開始宣傳miR的調節(jié)作用，比較了不同年齡提取的成纖維細胞里面這個miR-146a的含量以及它的功能，發(fā)現(xiàn)它對炎癥因子以及MMPs都有重要的作用，并采用猴面包樹籽提取物作為解決方案。
與此同時，雅詩蘭黛集團在2023年發(fā)布的長壽基因色提因相關的科研成果，也與miR有著密切關聯(lián)，miR對長壽基因的轉錄也起到關鍵的調控作用。
今年年初，雅詩蘭黛品牌全球總裁Justin Boxford在接受《FBeauty未來跡》的專訪時指出，雅詩蘭黛將在肌膚長壽科學研究和逆轉年齡技術方面不斷進行新的探索，并將其視為美妝的下一個前沿領域。
寶潔在這方面的應用集中體現(xiàn)在旗下高奢品牌SK-II上。早在2015年8月，SK-II推出了R.N.A.Power系列，以miR29a（與真皮的膠原蛋白水平密切相關）、miR34a（β-連環(huán)蛋白有關）和miR-203作為標記，從一系列產物中篩選出了R.N.A.×Pitera復合成分，這種復合產物不僅在分子水平上完成了對miR的調節(jié)，促進真皮層產生更多蛋白質，并且在臨床試驗中達到了預期的效果，能夠有效地起到抗老化、增強皮膚彈性、減輕細紋等一系列效果。
不難看出，miR并非直接添加到化妝品中，眾多企業(yè)確定標的miR及其功效，找到針對性的成分進行精準調控，最終達到護膚的目的，而miR的調節(jié)功能已經涉及到皮膚的方方面面：
然而，實現(xiàn)這種調節(jié)有一個關鍵前提：動植物成分中的miR可以對人類皮膚的進行調控。
事實上，這種跨界作用是確實存在的，動、植物的miR可以直接作用于人身上。中國古人說的“一方水土養(yǎng)一方人”，從微觀層面可以解讀為，外界環(huán)境中的miR對人的影響。
2014年，南京大學張辰宇教授團隊在 Cell Research 雜志發(fā)表論文，首次證明了植物miR可能是中藥的活性成分，研究發(fā)現(xiàn)金銀花中豐富的植物miR——MIR2911，可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在內的甲型流感病毒。
2020年，張辰宇團隊在 Cell Research 雜志發(fā)表的最新成果顯示，哺乳動物胃中的SIDT1蛋白介導食物miR的吸收，進而使其在動物體內發(fā)揮生物學功能。
這種跨界作用同樣適用于美妝行業(yè)。鄒岳表示，“自然堂應該是最早發(fā)現(xiàn)miR對于皮膚的跨界調控的（美妝企業(yè)）”。
值得注意的是，miR的新視野和跨界作用，讓一些原有的成分有了新的注解。
江蘇大學附屬醫(yī)院教授李晶認為，miR是干細胞和外泌體發(fā)揮作用的關鍵。他表示，miRNA是干細胞外泌體中最具有代表性的、也是目前研究最多的核酸。間充質干細胞外泌體具有促進傷口愈合的能力，而這些功能主要依賴外泌體外泌體攜帶的miR，如miR31、miR125a。
而上文所述植物miR的研究，也可以為許多中草藥、植物成分、發(fā)酵類成分找到更為明確的作用機理。
與此同時，miR也讓一些前沿的美妝研究方向有了更精準的解讀，并加速相關科研成果在美妝行業(yè)的落地。
例如，在時下熱門的晝夜節(jié)律護膚領域，第十四章也在此前開發(fā)的產品中通過融合miR技術的薰衣草提取物，靶向結合夜曲蛋白的mRNA來調控基因的表達，在48小時內提高了17% 夜曲蛋白的表達量。
梅鶴祥團隊也發(fā)現(xiàn)miR在生物節(jié)律的調控中可以發(fā)揮著重要的作用，相關研究表明，miR-25-3p和miRNA-24-3p能通過與時鐘基因PER 2 的mRNA 3'非翻譯區(qū)（3'UTR）結合，從而影響晝夜節(jié)律[5]。
由此可見，miR的相關研究正在將許多美妝科研的故事講得更細致、精準，甚至有將原有的成分、各種技術方向重新解構一次的可能性。
美妝界的miR應用，為何能跑在諾獎前面？
一個明顯的感覺是，這次諾獎miR在美妝行業(yè)有了更強的落地感，甚至一些相關美妝企業(yè)可以直接拿出相應的轉化成果。
這是因為，“存在感很弱”的miR在站上科學世界C位前，實際已經歷了長達31年的蟄伏期。
事實上，Victor Ambros在1993年發(fā)表成果時，也沒有人們預想的“石破天驚”。
“那時候，學界更熱衷于研究更長的基因，沒人相信那么短的基因還有功能，大伙在克隆相關基因時，對那么短的基因一度是扔掉的，因為認為沒用?！睆偷┐髮W生物醫(yī)學研究院于文強教授表示。
直到 2000年，科學家Gary Ruvkun在秀麗線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二個miR，并驗證其作用機理，才吸引了無數(shù)科學家蜂擁而至，加入miR的“發(fā)掘”過程中，科學家們對miR持續(xù)不斷的研究也就此大規(guī)模展開。
目前，科學界已發(fā)現(xiàn)了1800多個人體miR，市面上已經存在TargerScan，TarBase，MIRecords、miRBase、PmiREN等諸多動物、植物miR數(shù)據(jù)庫，幫助科研人員篩選、精準定位標的miR。
其中華南農業(yè)大學夏瑞課題組開發(fā)RNAannos數(shù)據(jù)庫，收集了來自143種植物的1606個sRNA測序數(shù)據(jù)集，并對其進行了全面的小RNA位點注釋，其獲得的miRNA前體及成熟miRNA數(shù)量超過了一些海外成熟數(shù)據(jù)庫，在miR科研領域，國內科研企業(yè)也擁有較強的實力。
另一方面，人工miR(artificial microRNA，amiRNA，利用天然miRNA生成和作用原理設計的，以一個或多個特定基因為靶標的小RNAs分子)也已經進入應用階段，它們能夠高效、特異地調控基因的表達，miR作為藥物和護膚成分的產業(yè)化還在進一步加速。
總體來看，在這31年的蟄伏期中，中外在miR研究過程中已經構建了十分完整的產業(yè)轉化基礎，其在醫(yī)藥和美妝等領域的應用門檻沒有想象中那么高。
鄒岳也表示，對于化妝品企業(yè)來說，miR的研究涉及生物學、醫(yī)學、化學等多個學科領域，所以如果希望在這個領域深耕下去，需要配置有交叉學科的領域的團隊和平臺。
另一方面，miR相關技術的應用，幾乎不存在法規(guī)和倫理風險。
“miR跟已知的生命活性小分子氨基酸類、多肽類、維生素類、大分子的蛋白類、糖類分子，從科學屬性上來說沒有本質上的區(qū)別，只要經過相關領域充分的安全性和功能性驗證，符合應用領域的法規(guī)要求，就可以應用造福人類?！?/p>
鄒岳表示：“在法規(guī)和倫理層面，miR相關技術的應用和以上物質的功能研究和應用拓展類似，本身不存在特別的風險，只要通過相關的安全毒理學驗證，其應用的安全性風險本身可控?！?/p>
更重要的是，美妝科研已經獲得了長足的發(fā)展，對諾獎前沿科技有了更強的承接和轉化能力，過往許多諾獎的成果已經直接或間接應用到美妝領域。更高的認知和更扎實的技術轉化，讓美妝科研對諾獎成果有了更強的“駕馭能力”。
有趣的是，10月9日發(fā)布的2024年諾貝爾化學獎“計算蛋白質設計”也在美妝行業(yè)有了深度應用。
在過往的一百多年里，諾獎成果在美妝領域已經實現(xiàn)了著數(shù)不清的應用，有些諾獎成果可能在幕后，沒有被充分傳播，有些諾獎成果年代久遠，雖然在美妝領域有著應用，但是沒有被公眾所關注到。
而此次寶潔、自然堂、雅詩蘭黛等美妝企業(yè)先于諾獎布局miR的研究，也能直觀地說明美妝企業(yè)并非借勢諾獎，而是早已“練好內功”，將自身科研實力和視野提升到諾獎高度。
鄒岳指出：“不是我們蹭諾貝爾獎的熱點，而是剛好這次諾貝爾獎踩中了我們自然堂積累多年的研究領域。我們期待與更多的國際和國內企業(yè)一起進一步深耕miRNA這一極具前景的研究領域。”
梅鶴祥也表示，“作為皮膚科學的外用產品，尤其是功效產品，技術和成分的應用與皮膚各層細胞發(fā)生生物學效應，這些生理活動可以參考諾獎的科學成果，以明確的發(fā)生機制去研究、應用相關產品對行業(yè)的健康發(fā)展是一種有益的推動?！?/p>
可見，“在高處相逢”更適用于形容當下美妝科研與諾獎的關系。
引用文獻：
[1]Kinser H E, Pincus Z. MicroRNAs as modulators of longevity and the aging process[J]. Hum Genet, 2020,139(3):291-308
[2]李媛媛，王君，王瑩瑩，梁淑雅，陸曉鷗miRNA-137及其靶蛋白 COX-2在扁平苔蘚中的表達 青島大學學報(醫(yī)學版) 2024 06
[2]包樹明，諾布央卓，左 蕊，向小燕1 microRNA與皮膚衰老的研究進展 中國美容醫(yī)學2024年4月第33卷第4期
[3]Bielach-Bazyluk A, Zbroch E, Mysliwiec H, et al. Sirtuin 1 and skin: implications in intrinsic and extrinsic aging-a systematic review[J]. Cells, 2021,10(4):813.
[4]Zhou B R, Xu Y, Permatasari F, et al. Characterization of the miRNA profile in UVB-irradiated normal human keratinocytes[J]. Exp Dermatol, 2012,21(4):317-319.
[5]Park, I., et al., microRNA-25 as a novel modulator of circadian Period2 gene oscillation. Exp Mol Med, 2020. 52(9): p. 1614-1626.
校對/桂玉茜