文 | 動脈網(wǎng)
10月11日晚，君實生物發(fā)布公告稱，公司旗下昂戈瑞西單抗注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，昂戈瑞西單抗注射液用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（非家族性）和混合型血脂異常成人患者。
就在國慶節(jié)前，國家藥品監(jiān)督管理局還批準了康方生物自主研發(fā)的1類新藥伊努西單抗的上市許可申請，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥。
PCSK9抑制劑如今已成為經(jīng)典他汀類藥物的有力補充，是一種頗具潛力的藥物類型。在此之前，國內(nèi)PCSK9賽道被安進、賽諾菲和諾華這些進口品牌所主導(dǎo)，隨著信達、康方和君實產(chǎn)品的獲批，市場終將迎來變動。
另一方面，盡管國內(nèi)已經(jīng)有6款產(chǎn)品獲批上市，市場卻遠未飽和，PCSK9抑制劑目前具有價格高昂、給藥方式不夠友好等痛點，迭代潛力十分巨大。而三款國產(chǎn)藥品的加入，或許就是這個變局的起點。
“他汀”雖好，還需輔助
PCSK9抑制劑憑借其顯著的降脂效果和良好的安全性，正成為聯(lián)合用藥的新選擇。
以動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾病是我國城鄉(xiāng)居民首位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上。目前已證實，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危險因素，在《中國血脂管理指南（基層版2024年）》中，他汀類藥物是中國人群降脂治療的首選策略。
雖然他汀藥物在降血脂治療上好用又便宜，但任意一種他汀在劑量加倍時，降脂獲益僅增加6%的特性，使得其應(yīng)用范圍大受限制。特別是對于單獨使用他汀類藥物血脂仍無法達標的重度高脂血癥患者，以及服用低劑量他汀也無法耐受，仍需控制血脂以降低心血管風(fēng)險的患者群體，指南推薦他汀類藥物和PCSK9抑制劑聯(lián)用。
國內(nèi)主要產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)（非頭對頭），根據(jù)公開信息整理
據(jù)臨床數(shù)據(jù)，與他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑能夠顯著降低LDL-C水平超過50%，并有效降低心血管疾病風(fēng)險。除注射部位可能出現(xiàn)的反應(yīng)外，PCSK9抑制劑的安全性與安慰劑組相當，不會引發(fā)他汀類藥物常見的肌肉毒性、肝酶升高、神經(jīng)認知事件或新發(fā)糖尿病風(fēng)險，且重大副作用罕見。因此，PCSK9抑制劑被視為目前強效、新型且副作用最少的降血脂藥物。
PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，也為高血脂這個賽道重新注入新的活力。
截至目前，國內(nèi)已獲批上市的PCSK9抑制劑有6款，分別為安進的依洛尤單抗（Repatha）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（Praluent）、諾華的英克司蘭鈉（Leqvio）、信達生物的托萊西單抗、康方生物的伊努西單抗和君實生物的昂戈瑞西單抗。此外，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗也處于申報上市的階段。
和過往部分領(lǐng)域不同，盡管進口產(chǎn)品擁有先發(fā)優(yōu)勢，但真正讓他們快速放量的卻是醫(yī)保，后續(xù)三家國產(chǎn)產(chǎn)品的獲批上市，將在這個領(lǐng)域和進口品牌展開直接競爭。
價格決定銷售額
相對物美價廉的他汀類藥物，PCSK9抑制劑的高價成為它商業(yè)化道路上的重要阻礙。
就產(chǎn)品開發(fā)而言，PCSK9抑制劑是一個相當討巧的品類，他并非為了取代他汀類藥物的主導(dǎo)地位，而是改變其現(xiàn)有的局限性。PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，不僅讓患者有了更多的選擇，也讓降血脂這個藍海市場重新有了新的增長點。
以最早上市的安進的依洛尤單抗和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗為例，它們一起于2015年獲批，兩者放量情況卻并不相同。在安進的運作下，依洛尤單抗早在2021年就突破10億美元門檻，成為重磅級產(chǎn)品，到2023年營收更是飆升至16.35億美元。而阿利西尤單抗近些年營收曲線相對緩慢，至2023年也不過僅有6.4億美元的營收。
在國內(nèi)市場，這兩款藥物分別于2018年及2019年獲批上市，但直到2021年納入醫(yī)保后，才快速放量，實現(xiàn)銷售額大幅提升。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，依洛尤單抗在2021年銷售額突破1億元，同比增長109.70%，2022年銷售額突破4億元，同比增長263.91%，到了2023年銷售額近10億，同比增長了127.22%。
阿利西尤單抗作為國內(nèi)第二款PCSK9抑制劑上市后市場反應(yīng)一般，直到進入醫(yī)保目錄后才在2022年突飛猛進，銷售突破2億大關(guān)，同比增長779.34%。到了2023年，阿利西尤單抗銷售超5億元，同比增加141%。
納入醫(yī)保助推PCSK9放量，數(shù)據(jù)根據(jù)公開信息收集整理
就降血脂藥物格局看，在國內(nèi)市場銷售占據(jù)主導(dǎo)地位的還是他汀類藥物。以PCSK9抑制劑為代表的新型降脂藥在國內(nèi)雖然快速成長，但是并沒有引起顯著的市場需求擴張趨勢。
“一方面，PCSK9抑制劑是注射劑，依從性相對較低，同時市場上的他汀類產(chǎn)品已經(jīng)能滿足基本需求且為口服制劑，依從性更好，加上納入醫(yī)保降價后使用成本幾乎可以忽略不計。所以導(dǎo)致PCSK9抑制劑雖然療效優(yōu)秀，但依舊沒有完全得到市場的認可。”一位業(yè)內(nèi)人士向動脈網(wǎng)表示。“或許要等到更多國產(chǎn)品牌參與競爭，將價格打下來，市場才會徹底打開?！?/p>
從國內(nèi)的價格來看，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的單價由之前的1298元/支和998元/支，到納入醫(yī)保后降價為283元/支和306元/支，兩者每年治療費用大約在7000元左右。以依洛尤單抗為例，算上醫(yī)保報銷的部分，患者每年最低自費約2000元。費用并不離譜，只是相比他汀類藥物每月二、三十元的費用，盡管差價很明顯但并非遙不可及。
如果故事到這里，隨著國產(chǎn)產(chǎn)品入局，憑借差異化優(yōu)勢和合理的定價策略加入競爭，分得部分市場，那將是一個完美的劇本，然而現(xiàn)實卻并非想象中那樣一帆風(fēng)順。
諾華的高舉高打
2023年，諾華的英克司蘭和信達的托萊西單抗幾乎同時獲批，為這個賽道再添助力。
特別是英克司蘭，盡管單支定價達9988元且未進入醫(yī)保，屬于完全自費的藥物，根據(jù)以往經(jīng)驗，其市場前景并不會很好?？涩F(xiàn)實卻出乎意料，據(jù)諾華2024Q1財報電話會議透露，該藥物在國內(nèi)市場每天吸引超過250名新患者，按一季度90天計算，則Q1新增的患者就有2.2萬人。
這個成績不僅超過了市場的預(yù)期，也超過了諾華自身的預(yù)判。諾華表示如果這種銷售趨勢繼續(xù)下去，英克司蘭在中國的銷售可能接近30億元人民幣，從而重塑市場認知。據(jù)諾華半年報的數(shù)據(jù)，英克司蘭在2024H1營收達3.33億美元，已接近去年全年銷售額，同比增長135%，環(huán)比增長137%，銷售勢頭良好。
一萬一針的英克司蘭究竟為何能被市場接受呢？
三款進口PCSK9藥品對比，據(jù)公開信息收集整理
一方面是自身的獨特性，和依洛尤單抗，阿利西尤單抗，托萊西單抗這類通過阻止與PCSK9與低密度脂蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用的單抗藥物不同，英克司蘭屬于小干擾核酸（siRNA）藥物，通過基因沉默的方式，直接減少了肝臟中PCSK9的生成，從而達到長期的降血脂作用。
獨特的作用機理決定了其出色的長效性和良好的降脂效果?；颊咴谑状巫⑸浜?個月，需要增強注射一針，后續(xù)則只需每年注射兩次，就可以達到長期平穩(wěn)控制血脂的作用。無論是與他汀類藥物合用，還是對他汀完全不耐受的患者單獨使用該藥物，都能有效提高血脂達標率，帶來更多的心血管保護作用。
另一方面，英克司蘭還具有良好的耐受性和安全性，患者在使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少且多為輕度或自限性。
此外，諾華對于價格的把控也著實火候到位。雖然近萬元的單價并不低，但是考慮到英克司蘭在國外定價超3000美元，折合人民幣約25000元，諾華的定價是相當有誠意的。
盡管第一年3萬、之后每年2萬的費用，對于多數(shù)患者來說還是難以承受，但有了這個市場標桿，對于服用耐受劑量的他汀無法有效控制血脂到達標水平的患者，有家族性高膽固醇血癥問題的患者以及少數(shù)對他汀類藥物完全不耐受的患者，接受其他兩款PCSK9抑制劑每年實付約2000元的治療費用也就相對容易。
只是諾華的這個策略卻讓后續(xù)上市的信達、康方和君實的國產(chǎn)PCSK9抑制劑相當難受。
國產(chǎn)PCSK9的商業(yè)化困境
目前已經(jīng)上市的三款國產(chǎn)PCSK9抑制劑以及處于申請上市階段的恒瑞的產(chǎn)品，未來大概率都將面臨如今的商業(yè)化困境。
以首個上市的信達的托萊西單抗為例，雖然與英克司蘭幾乎同時獲批，但其1388元的單價和2周、4周、6周三種給藥方案，使得其年治療費用約在1.2萬元~3.6萬元之間。
通過這個定價可以推測出信達的策略是效仿依洛尤單抗和阿利西尤單抗，以1000多的定價上市，通過國談納入醫(yī)保，進而降價換量打開市場。在商業(yè)化初期，希望憑借更加靈活的用藥方案來與對手差異化競爭。畢竟當時安進和賽諾菲的產(chǎn)品在用藥方案上選擇不多，而諾華的產(chǎn)品在國外售價高達3000美元，和自己根本不在同一條賽道上。
只是諾華自砍一刀的定價方式使其市場策略相當難受，一是價格卡在自身中位價格區(qū)間，二是每年兩針的給藥方式更具競爭力。
此外，從適應(yīng)癥范圍來看，擁有先發(fā)優(yōu)勢的藥物也更具競爭力。托萊西單抗被獲批用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常，而依洛尤單抗和阿利西尤單抗在國內(nèi)均已獲批用于降低心血管事件的風(fēng)險相關(guān)適應(yīng)癥，依洛尤單抗還被批準用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
托萊西單抗上市一年多，信達在財報中卻鮮少提及也從側(cè)面證明其銷售狀況。今年8月，國家醫(yī)保局發(fā)布了2024年醫(yī)保目錄調(diào)整初審名單，備受關(guān)注的英克司蘭鈉和托萊西單抗均在其中。
考慮到英克司蘭的業(yè)績，諾華大幅降價進醫(yī)保的意愿應(yīng)該不高，托萊西單抗可以在兩款國產(chǎn)新品暫時不能進入國談的窗口期，以價換量打開市場。
對托萊西單抗來說，這是個打翻身仗的機會。
醫(yī)保的放量效應(yīng)顯而易見，之前兩款進口PCSK9抑制劑被納入醫(yī)保后，在2023年國內(nèi)等級醫(yī)院內(nèi)銷售排名前10位的降脂藥中均榜上有名，證明以價換量的市場策略在長坡厚雪的慢病市場是走得通的商業(yè)路徑。
對于所有國產(chǎn)產(chǎn)品來說，如何去與外資產(chǎn)品競爭是一件值得思考的事情。或許我們能通過在研的PCSK9抑制劑，看到賽道未來的變化。
內(nèi)卷只是表象，差異化才是未來
除了上市的6款PCSK9抑制劑外，另有至少20款PCSK9藥物處于臨床實驗階段，如果僅僅是me too，顯然競爭力有限。
對于PCSK9單抗藥物來說，其本身具有一定的局限性。比如注射的給藥方式就不如口服的依從性高，因此，開發(fā)長效藥物以及便捷的口服藥物便成為藥企下階段攻克的重點。
小核酸藥物的高特異性、高效性以及長效性對于慢病管理有著得天獨厚的優(yōu)勢。除了諾華的英克司蘭，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）同樣屬于小核酸藥物，在臨床2b期試驗中，該藥將高膽固醇血癥患者的LDL-C水平降低73%。同時，針對該藥的口服劑型也在研究中。
部分在研PCSK9藥物，根據(jù)公開信息收集整理
禮來則更激進，他選擇收購Verve的PCSK9靶向候選療法VERVE-101和VERVE-102。其中VERVE-101是一款利用基于CRISPR系統(tǒng)改造的單堿基編輯器。它通過堿基編輯技術(shù)來靶向肝臟中的PCSK9基因，編輯該基因使其永久關(guān)閉PCSK9的表達，達到類似“一針治療，終身降脂”的效果。國內(nèi)的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物等也已進行了布局。
在口服PCSK9抑制劑方面，多肽及小分子化藥更有優(yōu)勢。如默沙東的MK-0616就是一種大環(huán)多肽化合物，具有同時擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力，目前處于臨床3期。國內(nèi)西威埃醫(yī)藥研發(fā)的CVI-LM001則是全球首個進入臨床2期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑制劑。
長效和口服PCSK9抑制劑的出現(xiàn)補齊了PCSK9單抗藥物的短板，其余包括細胞療法、疫苗類、基因療法等方向也是這條賽道未來的迭代空間。三款外資藥物和已經(jīng)獲批的三款國產(chǎn)PCSK9藥物，加上后續(xù)的產(chǎn)品，未來競爭不可謂不激烈。除了藥品本身的療效還需考慮國內(nèi)降脂需求的經(jīng)濟學(xué)意義才有可能在競爭中脫穎而出。