文 | 動脈網(wǎng)
器官芯片的上次“突飛猛進(jìn)”大約是在兩年前。2022年，F(xiàn)DA動作頻繁：器官芯片在內(nèi)的數(shù)據(jù)被首次用于FDA新藥申請；在FDA和藥企、Biotech公司推動下，從參議院到眾議院，美國國會終于將對動物試驗的非強(qiáng)制性寫進(jìn)法案。伴隨著FDA的幾個大動作，市場情緒一步步高漲。2022年前后也是國內(nèi)器官芯片開始嶄露頭角的時候，數(shù)家器官芯片公司獲得融資。
兩年過去，隨著AI浪潮的再次興起，器官芯片的發(fā)展出現(xiàn)了巨大的變化，最大的變革之一是AI和機(jī)器學(xué)習(xí)的引入。AI被用于分析這些系統(tǒng)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)、優(yōu)化芯片設(shè)計、預(yù)測細(xì)胞行為，并模擬復(fù)雜的生物學(xué)相互作用。制藥行業(yè)在藥物開發(fā)過程中對器官芯片模型的信任度有所提升，擴(kuò)大了合作嘗試范圍。
全球范圍來看，器官芯片越來越像“TechBio”，而不再是單純意義上的“生物技術(shù)”。
AI已是必選項
AI技術(shù)的引入極大提高了器官芯片技術(shù)的精準(zhǔn)度和效率。AI能夠處理從器官芯片中獲得的大量生物數(shù)據(jù)，識別復(fù)雜的生物反應(yīng)模式。
器官芯片產(chǎn)生的數(shù)據(jù)復(fù)雜而多樣，包括細(xì)胞活性、代謝物水平和電生理信號等。人工智能，尤其是深度學(xué)習(xí)算法，能夠有效處理這些多維度的數(shù)據(jù)。AI可以識別出人類難以察覺的微妙模式，比如細(xì)胞行為的細(xì)微變化。它還能將不同類型的數(shù)據(jù)，如基因表達(dá)、蛋白質(zhì)水平和代謝物濃度等整合分析，從而得出全面的結(jié)論。
此外，AI在異常檢測方面表現(xiàn)出色，能夠識別出與正常狀態(tài)偏離的數(shù)據(jù)點(diǎn)，這可能預(yù)示著疾病的早期跡象或藥物的副作用。通過這種全面而深入的數(shù)據(jù)分析，AI為研究人員提供了前所未有的洞察力，使他們能夠更好地理解復(fù)雜的生物系統(tǒng)。
利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，研究人員可以建立復(fù)雜的預(yù)測模型。這些模型能夠基于歷史數(shù)據(jù)預(yù)測新藥物在器官芯片上的可能反應(yīng)，大大加速了藥物開發(fā)過程。同時，這些模型還可以模擬疾病在器官芯片中的發(fā)展過程，預(yù)測不同階段的生物標(biāo)志物變化。更重要的是，AI模型能夠預(yù)測藥物或環(huán)境因素的長期影響，克服了器官芯片實驗在時間上的限制。
AI系統(tǒng)能夠24小時不間斷地監(jiān)控器官芯片，這一能力極大地提高了實驗的精確度和可靠性。它可以同時監(jiān)控多個生理指標(biāo)，如pH值、氧氣濃度、細(xì)胞形態(tài)等。當(dāng)檢測到任何異常時，系統(tǒng)會立即發(fā)出警報，使研究人員能夠及時干預(yù)。更先進(jìn)的AI系統(tǒng)甚至可以根據(jù)監(jiān)控數(shù)據(jù)自動調(diào)整實驗條件，以維持最佳狀態(tài)，使得長期、復(fù)雜的實驗變得更加可行和可靠。根據(jù)細(xì)胞需求，AI能夠動態(tài)調(diào)整培養(yǎng)基組分和供應(yīng)速率，確保細(xì)胞在最佳狀態(tài)下生長。
此外，AI還可以模擬各種體內(nèi)刺激，如機(jī)械力和電信號，用于研究器官對這些刺激的反應(yīng)。這種高度自動化和智能化的控制不僅提高了實驗的精確度和可重復(fù)性，還使得長期、復(fù)雜的實驗變得更加可行。
例如，耀速科技的AI算法能夠自動分析圖像數(shù)據(jù)，精確預(yù)測藥物對器官的作用效果，極大縮短了藥物開發(fā)的周期，并提高了實驗結(jié)果的可靠性。
耀速科技通過基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)AI技術(shù)的不斷創(chuàng)新，提出了一系列在計算機(jī)視覺和圖像分析領(lǐng)域的應(yīng)用成果，并在頂級會議如CVPR（計算機(jī)視覺與模式識別會議）、ECCV（歐洲計算機(jī)視覺會議）和SBI2（國際生物影像與光學(xué)學(xué)會）上發(fā)表了相關(guān)研究成果。這些研究展示了如何使用AI技術(shù)進(jìn)行高通量藥物篩選和器官功能模擬，使得在芯片上進(jìn)行大規(guī)模自動化分析成為可能。
然后，器官芯片技術(shù)生成的數(shù)據(jù)類型繁多且極為復(fù)雜，包括時間序列數(shù)據(jù)、空間數(shù)據(jù)和多模態(tài)數(shù)據(jù)等。這些數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和復(fù)雜性給AI算法帶來了巨大挑戰(zhàn)。在處理這些數(shù)據(jù)時，AI系統(tǒng)需要進(jìn)行復(fù)雜的預(yù)處理和分析，以確保能夠準(zhǔn)確捕捉和解讀數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)信息。例如，時間序列數(shù)據(jù)可能反映細(xì)胞隨時間的動態(tài)變化，而空間數(shù)據(jù)則可能揭示細(xì)胞間的相互作用。AI算法必須能夠整合這些不同類型的數(shù)據(jù)，從中提取有意義的模式和洞見。
另外AI模型，尤其是深度學(xué)習(xí)模型，常常被視為"黑箱"，其決策過程難以理解和解釋。這在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其成問題，因為研究人員需要充分理解模型的決策依據(jù)，以確保其結(jié)果具有生物學(xué)意義和可解釋性。因此，開發(fā)可解釋的AI模型成為了一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。研究人員需要設(shè)計能夠提供清晰決策路徑的AI系統(tǒng)，使科學(xué)家能夠理解模型是如何得出特定結(jié)論的，從而增強(qiáng)對AI輔助研究結(jié)果的信任度。
將AI技術(shù)與器官芯片系統(tǒng)有效整合需要生物醫(yī)學(xué)工程師、計算機(jī)科學(xué)家和臨床醫(yī)生之間的密切合作。這種跨學(xué)科合作不僅需要在技術(shù)層面上實現(xiàn)突破，還需要在方法論和專業(yè)語言上達(dá)成共識。例如，計算機(jī)科學(xué)家需要深入理解生物學(xué)過程，而生物學(xué)家則需要掌握AI的基本原理。這種跨領(lǐng)域的知識交流和融合是一個持續(xù)的過程，需要建立有效的溝通機(jī)制和協(xié)作平臺。此外，還需要開發(fā)專門的工具和框架，以促進(jìn)不同學(xué)科背景的專家之間的有效合作，確保AI技術(shù)能夠真正服務(wù)于生物醫(yī)學(xué)研究的需求。
國內(nèi)外差距或已加大
美國器官芯片研究第Ⅰ期可追溯至2012年，開發(fā)最基礎(chǔ)的芯片與類器官和細(xì)胞；第Ⅱ期研究從2015年開始，將芯片與細(xì)胞結(jié)合在一起，并與包括葛蘭素史克在內(nèi)的40家藥廠發(fā)起藥物測試合作；第Ⅲ期研究自2017年開始，構(gòu)建了多種疾病模型，并用藥物對疾病模型進(jìn)行篩選，到2022年第Ⅲ期研究接近尾聲。
雖然國內(nèi)器官芯片行業(yè)起步較晚，但是經(jīng)歷了快速發(fā)展期。尤其是在2022年下半年，生物科技賽道整體過冬，但多家器官芯片公司接連獲得融資，甚至國內(nèi)也開始有公司牽頭制定類器官模型與器官芯片的各項標(biāo)準(zhǔn)。
然而，2023年至2024年來看，國際范圍內(nèi)器官芯片行業(yè)的發(fā)展進(jìn)入了新階段。一方面，歐美器官芯片公司的融資額大增，如老牌類器官與器官芯片公司CN Bio獲得2100萬美元融資，器官芯片新秀Quris則一舉獲得2800萬美元融資，后者開發(fā)的AI驅(qū)動"患者芯片"平臺是藥物開發(fā)領(lǐng)域的重大創(chuàng)新，該平臺結(jié)合人工智能和器官芯片技術(shù)，在芯片上模擬個體患者對藥物的反應(yīng)。
而另一家新興器官芯片公司Vivodyne則是種子輪就一舉融資3800萬美元。Vivodyne的技術(shù)平臺能夠在數(shù)千個功能性人類組織上進(jìn)行高通量藥物測試，并利用AI進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。且Vivodyne可測試從小分子到先進(jìn)生物制劑的各種療法，包括mRNA納米顆粒和細(xì)胞療法等前沿治療方式。
另一方面，MNC和歐美器官芯片公司的合作也有所增加。
強(qiáng)生公司深化了與CN Bio Innovations的合作。這項合作主要聚焦于肝臟芯片模型，旨在提高藥物誘導(dǎo)肝損傷的預(yù)測能力。兩家公司一直致力于減少臨床前失敗，利用與人體相關(guān)的器官芯片模型來增強(qiáng)藥物代謝研究。
阿斯利康擴(kuò)大了與Emulate的合作伙伴關(guān)系。合作重點(diǎn)是使用Emulate的肝臟和肺部芯片模型進(jìn)行藥物安全測試。這項合作旨在早期解決藥物毒性問題。
默克與Hesperos合作，使用多器官平臺進(jìn)行癌癥藥物測試。這些模型提供了更準(zhǔn)確的模擬微環(huán)境，使默克能夠測試新型癌癥療法的有效性和毒性。值得一提的是，默克重注的的未來新藥研發(fā)三大關(guān)鍵技術(shù)中其中一項就是類器官與器官芯片，另外兩項是AI與實驗室自動化。
羅氏作為首先嘗試類器官與器官芯片的MNC之一，近年來在器官芯片技術(shù)領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，主要聚焦于心臟和腫瘤學(xué)應(yīng)用。例如羅氏與TARA Biosystems合作，利用其"心臟芯片"模型評估藥物的心臟毒性。羅氏的類器官研究院也從兩年前的50人擴(kuò)充到了近200位研發(fā)人員。
此外賽諾菲、GSK、輝瑞，諾和諾德等等MNC全部都在藥物研發(fā)中使用類器官與器官芯片技術(shù)。此外，F(xiàn)DA聯(lián)合成立了OASIS Consortium合作組織，其中包括了17家跨國藥企和耀速科技在內(nèi)的8家生物科技公司，共同開發(fā)基于AI，多組學(xué)，和包括器官芯片在內(nèi)的多模態(tài)的下一代藥物肝毒性的評價工具和標(biāo)準(zhǔn)的制定工作。
相比之下，國內(nèi)近兩年器官芯片融資規(guī)模較小，使得對這種原創(chuàng)性技術(shù)開發(fā)的投入相對匱乏。
“充足的資本支持是創(chuàng)業(yè)公司進(jìn)行長期技術(shù)研發(fā)的必要條件，能夠避免被迫陷入追求短期利益的困境。國內(nèi)較多類器官和器官芯片企業(yè)的重心近兩年轉(zhuǎn)向銷售試劑等相對容易獲取收益的領(lǐng)域。這種轉(zhuǎn)變在一定程度上反映了當(dāng)前融資困難的現(xiàn)實。”有相關(guān)行業(yè)從業(yè)者向動脈網(wǎng)表示。
此外，從MNC的多項合作可以看出，歐美市場的器官芯片技術(shù)主要應(yīng)用于新藥研發(fā)領(lǐng)域，這反映了其較高的技術(shù)水平和制藥企業(yè)的具體需求。相比之下，國內(nèi)市場則更多地將類器官技術(shù)用于藥物敏感性測試等相對成熟的業(yè)務(wù)領(lǐng)域。
但是國內(nèi)也不乏先行者，目前已有幾款使用器官芯片數(shù)據(jù)的新藥獲批進(jìn)入臨床試驗。
例如恒瑞醫(yī)藥委托東南大學(xué)蘇州醫(yī)療器械研究院、江蘇艾瑋得生物科技有限公司開展體外篩選工作，使用人體心臟器官芯片在8個多月的時間內(nèi)成功篩選了數(shù)百種化合物，篩選出的HRS-1893獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。
以及齊魯制藥開發(fā)的雙特異性抗體腫瘤I類新藥注射用QLF3108獲得臨床許可，目標(biāo)適應(yīng)癥為晚期實體瘤。在其研發(fā)過程中，北京大橡科技有限公司利用自主研發(fā)的IBAC O2芯片，構(gòu)建腫瘤類器官免疫共培養(yǎng)模型，高度還原人體腫瘤免疫微環(huán)境，并對QLF3108進(jìn)行了藥效評價，為藥物的研發(fā)和評估提供了更為有效的方法。
整體來看，未來3至5年預(yù)計將出現(xiàn)更多基于器官芯片技術(shù)的IND和實際應(yīng)用案例，特別是在藥物安全性評價領(lǐng)域。隨著FDA的合作項目接近完成，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管準(zhǔn)入流程將趨向更加規(guī)范化和統(tǒng)一化，為技術(shù)應(yīng)用提供清晰指引。在技術(shù)應(yīng)用方面，基于高通量器官芯片篩選的藥物重新定位研究可能會取得突破性進(jìn)展。
所以，理性看待，非動物技術(shù)仍處于初級階段，仍要依賴傳統(tǒng)的手段推動非臨床研究的開展。此外，大家也都在積極擁抱創(chuàng)新，希望未來能夠通過臨床數(shù)據(jù)及動物數(shù)據(jù)，更好的去驗證非動物技術(shù)的可靠性。近兩年，器官芯片技術(shù)與細(xì)胞治療和腫瘤免疫學(xué)的結(jié)合將加速相關(guān)療法的市場化進(jìn)程，為更多創(chuàng)新治療方案的開發(fā)提供有力支持。