文|氨基觀察
腫瘤藥物的研發(fā)劇情總是那樣的相似:
前期可能是無盡的煎熬,但經(jīng)過無數(shù)次失敗、希望落空后,一旦有所突破,進(jìn)展往往也會(huì)出人意料。
小細(xì)胞癌(SCLC)治療藥物的發(fā)展,就是如此。約在100年前,SCLC被首次發(fā)現(xiàn),但直到1968年,醫(yī)學(xué)界才發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)內(nèi)分泌起源,最終與其它肺癌有明確區(qū)分。
在80年代,含鉑化療聯(lián)合胸部放療的治療手段才逐步清晰,成為小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)療法。
雖然直到現(xiàn)在,依托泊苷和卡鉑/順鉑(EP)的組合一直是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療;但我們也能清晰地看到,小細(xì)胞肺癌攻堅(jiān)戰(zhàn)已進(jìn)入加速階段。
今年5月份,安進(jìn)的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab獲批,為廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者提供了新的治療選擇,吹響了戰(zhàn)斗號(hào)角。
10月24日,再鼎醫(yī)藥DLL3 ADC藥物ZL-1310用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)公布,積極的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果讓小細(xì)胞癌攻堅(jiān)戰(zhàn)再次提速,進(jìn)入了新一輪“高潮”。
/ 01 / 為什么小細(xì)胞肺癌如此“缺藥”
驅(qū)使全球藥企加速小細(xì)胞癌攻堅(jiān)戰(zhàn)的,是患者的期待。
對于SCLC患者來說,只有化療組合遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。小細(xì)胞肺癌對于初始的放化療非常敏感,但容易產(chǎn)生耐藥,大部分患者最終會(huì)因疾病復(fù)發(fā)而死亡。
根據(jù)疾病發(fā)展階段,小細(xì)胞肺癌可以分成局限期(LS-SCLC)和廣泛期(ES-SCLC)兩個(gè)階段,分別約占到小細(xì)胞肺癌的1/3和2/3。小細(xì)胞肺癌五年生存率僅7%,其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅3%[1]。
也正因此,全球藥企在這一領(lǐng)域投入重兵,最終阿替利珠單抗、Tarlatamab等療法相繼成為廣泛期小細(xì)胞癌的一線療法、二線療法選擇之一。
但就目前而言,廣泛期小細(xì)胞癌的攻堅(jiān)遠(yuǎn)未到終點(diǎn)。
一線療法方面,效果仍有提升空間?;诤M庋芯縼砜?,EP聯(lián)合免疫治療之后,OS的提升約在2~3個(gè)月之間,也只能小幅提升ORR;與此同時(shí),治療安全性仍有待改善。因?yàn)榛煴旧矶拘暂^大,PD-(L)1聯(lián)合化療也存在這一問題,3 級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件比例大于60%是常態(tài)[2]。
也正因此,廣泛期小細(xì)胞癌的一線治療需要繼續(xù)突破。而后續(xù)的二線治療,更是如此。
盡管Tarlatamab今年在美國獲批用于治療2L+ ES-SCLC,為患者提供了新的治療選擇,但無論是療效、安全性還是給藥便利性方面,仍有很大的改善空間。
Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨床試驗(yàn)中的客觀緩解率(ORR)相對有限,為40%,這意味著相當(dāng)一部分患者群體并不能有效響應(yīng)。并且,在響應(yīng)的患者中,緩解深度也是有限的,完全緩解(CR)率僅有1%[3]。
與此同時(shí),安全性問題是Tarlatamab難以回避的話題。由于其機(jī)制的特殊性,Tarlatamab存在包括嚴(yán)重或致命的細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)和神經(jīng)毒性在內(nèi)的副作用。3級(jí)及以上的治療緊急不良事件(TEAE)高達(dá)近60%;49%的患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),其中26%為嚴(yán)重情況,7%發(fā)生了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性(ICANs)。這些副作用不僅會(huì)限制其在二線治療適應(yīng)癥的使用,更會(huì)限制其在一線治療SCLC的探索[3]。
另外,Tarlatamab的給藥存在很大的不便。由于CRS問題的存在,Tarlatamab采用推薦遞增劑量方案,不僅要求特定的輸注時(shí)間和輸注速率,還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵,并且配有警報(bào)器[4]。
此外,患者需要在第一次給藥后,留在醫(yī)療中心至少一小時(shí)以進(jìn)行監(jiān)測,確保毒副作用不會(huì)危及患者生命[4]。由于給藥過程繁瑣,即使對于大型癌癥中心來說,患者也需要住院,美國的社區(qū)醫(yī)生使用Tarlatamab存在一定困難。
綜合來看,無論是一線還是二線治療,廣泛期SCLC患者都需要更多、更有效的療法。
/ 02 / 重新定義SCLC治療格局
重新定義廣泛期SCLC治療格局仍是新話題,極大的想象空間還是吸引了全球少數(shù)冒險(xiǎn)者勇往直前。在動(dòng)力相對充足的國內(nèi)方面,能夠跑出來的候選陣容開始浮出水面,上文提及的ZL-1310看起來已經(jīng)具備這一潛力。
10月24日,在西班牙巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR(ENA)大會(huì)上,再鼎醫(yī)藥以全體會(huì)議口頭報(bào)告的形式,公布了ZL-1310全球1a期臨床研究數(shù)據(jù)。
療效層面,ZL-1310極其驚艷。1a期臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示,ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性,ORR達(dá)到了74%[5]。
簡單對比,ZL-1310的應(yīng)答率不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Tarlatamab,并且相比于潛在競爭對手也有優(yōu)勢。
ZL-1310納入所有患者均在接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療后出現(xiàn)進(jìn)展,92%的患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)進(jìn)展,56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗,即大部分都是末線患者,幾乎無藥可用[5]。在這一背景下,ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù),無疑值得期待。
與此同時(shí),幾個(gè)小細(xì)節(jié)又留下了更大的遐想空間。
第一,74%的ORR是基于所有劑量遞增隊(duì)列得出的,如果后續(xù)臨床試驗(yàn)選定了某中、高劑量,應(yīng)答率還有可能提升。
第二,ZL-1310穿透血腦屏障能力極好。有數(shù)據(jù)顯示,多達(dá)50%的SCLC患者在病程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。因此,一款具備前景的治療藥物,核心是具備優(yōu)異的穿透血腦屏障能力。ZL-1310針對基線腦轉(zhuǎn)移且效果可評(píng)估的6名患者,ORR為100%(均獲得部分緩解),預(yù)示了其能夠覆蓋更多患者的可能。而Tarlatamab目前的獲批適應(yīng)癥,排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者[6]。
第三,1名接受Tarlatamab治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者,在第一次腫瘤評(píng)估時(shí)達(dá)到了部分緩解。雖然案例較少,并不能證明是否個(gè)例,但仍留下一個(gè)關(guān)注點(diǎn):ZL-1310在與Tarlatamab競爭的同時(shí),也可能互補(bǔ),成為后者耐藥群體的治療選擇。
除了療效之外,ZL-1310受到市場關(guān)注的另一個(gè)核心,是突出的安全性。廣泛期小細(xì)胞癌腫瘤藥物是否具備更高的前景,核心取決于兩點(diǎn):
能否實(shí)現(xiàn)從二線療法到一線療法的躍遷,以及是否能夠和其它療法聯(lián)用帶來更好的效果。而要達(dá)成這兩個(gè)藥物的關(guān)鍵,是安全性足夠良好。Tarlatamab就是因?yàn)榘踩詥栴}飽受詬病,市場擔(dān)心其后續(xù)適應(yīng)癥拓展存在困難。
而ZL-1310的安全性優(yōu)勢較為突出:
不僅沒有發(fā)生雙抗存在的CRS和ICANS,20%的患者發(fā)生了3級(jí)及以上TRAE,3級(jí)及以上TEAE比例為40%但沒有患者因TEAE而終止治療[5]。
對比其它藥物,ZL-1310安全性優(yōu)勢明顯。上文提及,Tarlatamab 3級(jí)及以上的治療緊急不良事件(TEAE)高達(dá)近60%。
因此,基于目前的安全性數(shù)據(jù),ZL-1310向一線聯(lián)合治療的推進(jìn)路線圖變得更加清晰,這使得這款產(chǎn)品的未來潛力可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出目前所反映出來的。
加上ZL-1310從1期就開始中美雙報(bào),相比于其它國產(chǎn)分子,國際化路線更清晰且數(shù)據(jù)更為扎實(shí)。因此隨著積極臨床數(shù)據(jù)出爐,有市場人士認(rèn)為ZL-1310完全有潛力可以重新定義SCLC治療格局。這也在資本市場的預(yù)期中得到了體現(xiàn):臨床數(shù)據(jù)公布后,再鼎醫(yī)藥美股漲幅14.65%,港股漲幅達(dá)到了15.02%。
/ 03 / 下一個(gè)重磅炸彈領(lǐng)域
雖然只是1a期臨床研究數(shù)據(jù),但市場對ZL-1310寄予厚望并不讓人感到意外。
一方面,作為肺癌的重要亞型,小細(xì)胞癌患者群體規(guī)模并不小。小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%左右,考慮到肺癌是全球第一大癌種,每年在中國就有約16萬新發(fā)小細(xì)胞肺癌患者,全球患者接近40萬[1]。鑒于迫切的臨床需求,小細(xì)胞癌藥物市場相對可觀。
另一方面,ZL-1310有潛力覆蓋大部分SCLC患者。Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員,是一種附著在細(xì)胞表面的跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn),DLL3在正常細(xì)胞中極少表達(dá),而在超過85%的小細(xì)胞肺癌中異常表達(dá)。這意味著,DLL3不僅是一個(gè)極佳的成藥靶點(diǎn),并且覆蓋的人群規(guī)模較為可觀。
也正因此,市場對于DLL3靶向藥在小細(xì)胞癌領(lǐng)域一直寄予厚望。2016年,艾伯維甚至以高達(dá)58億美元的首付款和40億美元的里程碑款,收購了Stemcentrx,獲得了后者靶向DLL3靶點(diǎn)的ADC藥物Rova-T。因?yàn)樵诎S的預(yù)期中,Rova-T如果能夠最終上市,將會(huì)成為一款銷售峰值達(dá)50億美元的重磅炸彈。
去年11月13日,諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段,但總交易額突破10億美元,僅首付款就達(dá)到1億美元,這足以體現(xiàn)諾華對DLL3靶點(diǎn)的高期待。
如今,隨著積極的臨床數(shù)據(jù)讀出,ZL-1310也引起了多個(gè)投行的注意。Jefferies的分析師認(rèn)為,Tarlatamab的峰值銷售額預(yù)計(jì)約為15億到20億美元,而ZL-1310具備差異化優(yōu)勢,因此銷售峰值有望觸摸到30億美元[7]。
可以預(yù)見,在ZL-1310的推動(dòng)下,DLL3靶點(diǎn)的熱度會(huì)進(jìn)一步上升。當(dāng)然,對于全球藥企而言,需要依靠技術(shù)取勝。
Rova-T兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)遺憾失敗,給新一代DLL3 ADC讓出了身位。ZL-1310正是挑戰(zhàn)隊(duì)伍中的佼佼者,其采用拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑作為,毒性更強(qiáng),但采用腫瘤特異性釋放的linker,既能在腫瘤微環(huán)境釋放,也能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放,因此能夠做到“減毒增效”。
所有的創(chuàng)新藥研發(fā),都是尋找最優(yōu)解的摸索過程,這條路沒有終點(diǎn)。未來,DLL3靶點(diǎn)領(lǐng)域,也只有找到最優(yōu)解的選手能夠脫穎而出。隨著SCLC戰(zhàn)斗號(hào)角的吹響,期待未來國內(nèi)更多選手,抓住機(jī)會(huì)。
參考資料:
[1]國盛證券研究報(bào)告《尋找未被滿足的臨床需求(2) ——小細(xì)胞肺癌:TCE、ADC有望改寫治療范式》;
[2]國金證券研究報(bào)告《腫瘤創(chuàng)新藥大梳理(二)肺癌篇》
[3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》
[4]IMDELLTRA? (tarlatamab-dlle)說明書
[5]《新聞 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在廣泛期小細(xì)胞肺癌中展現(xiàn)出良好的客觀緩解率和安全性》
[6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》
[7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》