界面新聞?dòng)浾?| 唐卓雅

界面新聞編輯 | 謝欣

11月13日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于中醫(yī)藥“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）治療急性腦出血的多中心隨機(jī)、安慰劑雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)為首個(gè)登上《柳葉刀》的中草藥多中心臨床研究。

文章顯示，這項(xiàng)試驗(yàn)由復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院宋莉莉教授、克雷格·安德森（Craig Anderson）教授團(tuán)隊(duì)，以及廣東省中醫(yī)院郭建文教授團(tuán)隊(duì)共同完成。該研究受廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃嶺南中醫(yī)藥現(xiàn)代化項(xiàng)目資助。

其中，據(jù)公開資料顯示，宋莉莉近10年專注于臨床研究工作，研究領(lǐng)域主要是急性腦血管疾病的預(yù)防和治療，尤其是中風(fēng)后的血壓管理研究；克雷格·安德森被《柳葉刀》稱為“卒中研究領(lǐng)跑者，是著名臨床神經(jīng)科學(xué)家，也是世界卒中組織副主席；郭建文主要從事中醫(yī)藥防治腦血管病等領(lǐng)域研究和臨床工作，在腦出血領(lǐng)域取得多項(xiàng)原創(chuàng)性成果。另外，該研究還邀請(qǐng)了澳大利亞健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士格雷姆·漢基（Graeme Hankey）和英國愛丁堡大學(xué)教授魯斯塔姆·沙?！に_爾曼（Rustam Al-Shahi Salman）等多位國際知名專家學(xué)者擔(dān)任顧問。

中藥是否應(yīng)當(dāng)依照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床對(duì)照試驗(yàn)的方式來證明療效這一問題，一直是國內(nèi)的一大熱門話題。而實(shí)際上有開展大規(guī)模雙盲對(duì)照臨床研究的中藥也是少之又少，再考慮到研究水準(zhǔn)參差不齊這一點(diǎn)，因而這一研究方案與結(jié)果本身能夠得到權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊的認(rèn)可，更使其成為了一個(gè)相關(guān)話題討論中的樣本案例。

不過，“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）到底是一款什么藥？此次發(fā)布的研究結(jié)果又說明了什么？目前依然存在這兩大問題需要去解釋。

實(shí)為院內(nèi)制劑

綜合此前公開報(bào)道與檢索國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫后可以得出，“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）實(shí)際上只是一款院內(nèi)制劑。

根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，院內(nèi)制劑（醫(yī)院制劑）是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)本單位內(nèi)臨床有需求而市場(chǎng)上又無同類藥品供應(yīng)，經(jīng)批準(zhǔn)而配備的醫(yī)院自用制劑。與藥品企業(yè)生產(chǎn)、上市的正式藥品相比，具有制備數(shù)量少而周期短、品種多、適用性強(qiáng)、供應(yīng)及時(shí)、方便患者等優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛使用。但近年來，相關(guān)政策對(duì)于院內(nèi)制劑監(jiān)管日趨嚴(yán)格，其數(shù)量也呈現(xiàn)萎縮之勢(shì)。

根據(jù)部分媒體報(bào)道，中風(fēng)醒腦方是國醫(yī)大師陳紹宏教授驗(yàn)方制成的中藥醫(yī)院制劑，由紅參、三七、川芎、大黃等四種中草藥制成，在中醫(yī)理論上被認(rèn)為具有促進(jìn)血腫吸收和調(diào)節(jié)免疫的作用，在臨床上用于急性腦出血治療超過20年。

而據(jù)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院官網(wǎng)轉(zhuǎn)載文章顯示，中風(fēng)醒腦液為院內(nèi)制劑，可益氣醒腦，用于治療急性腦出血，急性腦梗塞患者?；颊呖刹捎每诜虮秋暎埡蠼o藥）方法使用，腦出血患者一次25ml，一日4次；腦?；颊咭淮?0ml，一日4次。

根據(jù)四川省人力資源廳及成都中醫(yī)藥大學(xué)等此前發(fā)布的文章，陳紹宏是成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。全國名老中醫(yī)傳承博士后指導(dǎo)老師，第四、六、七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)師承指導(dǎo)老師，四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家。2006年被省人民政府評(píng)為“四川省首屆十大名中醫(yī)”，2017年被人社部、國家衛(wèi)計(jì)委、國家中醫(yī)藥局評(píng)為首屆“全國名中醫(yī)”，2022年7月，被評(píng)為全國第四屆國醫(yī)大師，也是四川省首位中醫(yī)急診界國醫(yī)大師。

據(jù)報(bào)道，陳紹宏首創(chuàng)的“中風(fēng)醒腦液”從雛形到成藥經(jīng)歷了十年的時(shí)間。在繼承李東垣“正氣自虛”及張景岳“內(nèi)傷積損”理論基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐，陳紹宏提出了腦中風(fēng)的基本病機(jī)為“元?dú)馓澨摓楸?，氣虛生瘀、血瘀生痰、痰郁化火、火極生風(fēng)”，并制定了“復(fù)元醒腦、逐瘀化痰、泄熱熄風(fēng)”的治法。用陳紹宏的話說，腦中風(fēng)患者最需要的就是要最大可能保護(hù)未受損的腦細(xì)胞，減少患者致死和致殘的可能性。

1986年，急診科接診一位昏迷的急性腦出血患者，陳紹宏便運(yùn)用自己的理論，開出的有11味藥材的處方，經(jīng)過一個(gè)月的治療，這名患者奇跡般恢復(fù)了健康，與患病前幾乎沒有兩樣，這個(gè)處方也成為中風(fēng)醒腦液的雛形。

1988年，這項(xiàng)研究得到了國家科技部、國家自然基金的資助，課題研究正式啟動(dòng)。在隨后的10年間，經(jīng)過不斷的研究和臨床實(shí)踐，處方由最初的11味減到7味再到4味。10年的時(shí)間里，臨床研究結(jié)果表明，在不用脫水劑、利尿劑的前提下，單純應(yīng)用中風(fēng)醒腦口服液，治療中、重型急性腦出血患者125例，總有效率為82.40%。在項(xiàng)目驗(yàn)收時(shí)，以王永炎院士為首的專家組給出了為中醫(yī)藥治療急危重癥開拓了新的思路和方法，達(dá)到國內(nèi)同類研究領(lǐng)先水平的意見。

當(dāng)日，記者撥打成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)系電話詢問關(guān)于中風(fēng)醒腦方的院內(nèi)使用情況及此次研究相關(guān)情況，對(duì)方工作人員稱需由宣傳部統(tǒng)一對(duì)外回應(yīng)，但后續(xù)撥打該醫(yī)院宣傳部電話未能接通。

療效如何？

根據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的文章，該研究旨在采用標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法評(píng)估FYTF-919在中重度腦出血患者中的臨床有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)YTF-919未能改善中重度腦出血患者的功能預(yù)后、生存率和生活質(zhì)量，在整體上未對(duì)急性腦出血患者的臨床預(yù)后產(chǎn)生顯著改善，但在特定群體——皮層出血和中等以上出血患者中顯示出潛在效果。

簡單點(diǎn)來說，在這項(xiàng)研究中，F(xiàn)YTF-919并沒有證明自己對(duì)重度腦出血患者有療效，在特定群體上的療效也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

這項(xiàng)研究在中國26家提供綜合卒中服務(wù)的三級(jí)醫(yī)院開展，共納入了1648例急性腦出血患者，平均年齡為67.1歲，34.2%為女性。將患者按照1:1比例隨機(jī)分配至FYTF-919組或者安慰劑組。安慰劑和FYTF-919在外觀、氣味、味道和其他方面均能做到一致?；颊咴陔S機(jī)分配后立即開始接收試驗(yàn)藥物或者安慰劑的治療，每天3次，每次口服33ml（鼻飼患者改為每天4次，每次25ml），治療持續(xù)28天。主要研究終點(diǎn)是90天的功能性結(jié)局（UW-mRS）。

研究結(jié)果顯示，F(xiàn)YTF-919組和安慰劑組在90天UW-mRS的平均值上所差無幾，各項(xiàng)敏感性分析結(jié)果均一致，在亞組分析上，治療效果在血腫體積和血腫位置方面展現(xiàn)出了顯著異質(zhì)性。也就是說，F(xiàn)YTF-919對(duì)中度至重度腦出血患者的功能恢復(fù)、生存率和健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有影響，但是在兩個(gè)亞組（血腫體積和血腫位置方面）可能存在潛在效果。

不過，研究者在前述論文原文中提及，盡管亞組分析表明FYTF-919在治療具有淺表較大血腫的患者時(shí)展現(xiàn)出了療效，但試驗(yàn)中具有淺表皮質(zhì)血腫的患者數(shù)量較少，且在將血腫體積重新分類為三等分時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有關(guān)聯(lián)，因此研究者認(rèn)為此亞組發(fā)現(xiàn)不可靠。

也就是說，研究者實(shí)際上也否定了此次研究中顯示的FYTF-919在特定群體——皮層出血和中等以上出血患者中顯示出潛在效果這一結(jié)論。

另外，研究者在論文中寫到，“這些發(fā)現(xiàn)在中國市場(chǎng)之外的普遍性尚不明確。在中國，患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征以及腦出血的模式與其他國家的患者不同。此外，積極管理的高比率，包括使用神經(jīng)外科手術(shù)、重癥監(jiān)護(hù)和某些藥物治療，并不是許多國家的常規(guī)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響了檢測(cè)FYTF-919效果的敏感性?！?/p>

然而，在廣東省中醫(yī)院召開的重要科研成果發(fā)布會(huì)上，郭建文稱，在預(yù)設(shè)的亞組分析中，腦出血量超過15毫升和腦葉出血的患者群體在使用藥物后顯示出了潛在的獲益信號(hào)，提示要進(jìn)一步開展中風(fēng)醒腦方治療較大血腫患者的臨床研究，以確認(rèn)療效。

在復(fù)旦大學(xué)官方發(fā)布的文章中，宋莉莉則表示：“第一步是確立科學(xué)的方法，我認(rèn)為目前的結(jié)果是符合預(yù)期的，并且我們看到它（中風(fēng)醒腦方）可能在某個(gè)人群里是有效的，未來可以在特定人群里進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證?！辈⑶?，基于目前的研究結(jié)果，團(tuán)隊(duì)有望繼續(xù)推進(jìn)二期研究。

實(shí)際上，此前成都中醫(yī)藥大學(xué)也曾自行發(fā)起關(guān)于中風(fēng)醒腦液的臨床試驗(yàn)。中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)顯示，有一項(xiàng)試驗(yàn)名為《中風(fēng)醒腦液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》，注冊(cè)時(shí)間為2021年2月28日，最近更新時(shí)間為2021年6月28日，申請(qǐng)人和研究負(fù)責(zé)人所在單位均為成都中醫(yī)藥大學(xué)。該項(xiàng)研究采用隨機(jī)平行對(duì)照，但目前未公布結(jié)果。

2022年，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的一項(xiàng)名為《中風(fēng)醒腦液輔助治療急性缺血性腦卒中臨床研究》還發(fā)表在《國際中醫(yī)中藥雜志》上，目的為評(píng)價(jià)中風(fēng)醒腦液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療急性缺血性腦卒中的療效。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的2020年5月-2021年3月該院患者92例，按病歷尾號(hào)分為2組，每組46例。2組均給予西醫(yī)常規(guī)療法治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注依達(dá)拉奉注射液，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加服中風(fēng)醒腦液。研究結(jié)果顯示，中風(fēng)醒腦液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液可有效降低急性缺血性腦卒中患者炎性細(xì)胞因子水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。（炎性細(xì)胞因子水平，血液流變學(xué)指標(biāo)變化與腦卒中患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。）