文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
打造“十億美元分子”，是Biotech向BioPharma躍遷的必經(jīng)之路。
近些年，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥生態(tài)已經(jīng)大幅躍遷，開始從拼數(shù)量（Me-too）、拼速度（Me-quicker）、拼質(zhì)量（Me-better）進(jìn)入到拼創(chuàng)新（First-in-class）的進(jìn)階階段。雖然過(guò)去幾年，產(chǎn)業(yè)進(jìn)入調(diào)整期，多家上市企業(yè)市值大幅回落，但逆境之下誰(shuí)能帶著具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品脫穎而出，誰(shuí)就是這個(gè)創(chuàng)新之路的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)上最耀眼的明星。
而十億美元分子，正是進(jìn)入這場(chǎng)選拔的門票。
隨著澤布替尼進(jìn)入十億美元俱樂(lè)部，越來(lái)越多的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥也愈發(fā)相信自己就是下一個(gè)。
近日，迪哲醫(yī)藥宣布自主研發(fā)的新型肺癌靶向藥舒沃替尼已向美國(guó)FDA遞交新藥上市申請(qǐng)，用于既往經(jīng)含鉑化療治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的試劑盒檢測(cè)確認(rèn)，存在EGFR exon20ins 突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。
舒沃替尼成為首款向美國(guó)FDA遞交新藥上市申請(qǐng)的中國(guó)源創(chuàng)肺癌靶向藥。作為全球BIC藥物，其在美國(guó)市場(chǎng)獲批上市并成功商業(yè)化的潛力，無(wú)疑令人期待。
BIC光環(huán)加持，能否叩開FDA大門
優(yōu)異的臨床和廣闊的市場(chǎng)，是一款大藥出現(xiàn)的基礎(chǔ)。
舒沃替尼作為迪哲醫(yī)藥產(chǎn)品管線中的首款源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，在此次提交上市申請(qǐng)前就已經(jīng)備受矚目。它既是目前全球唯一獲批且可及的靶向EGFR exon20ins NSCLC的小分子TKI，也是該領(lǐng)域唯一全線擁有中國(guó)和美國(guó)雙"突破性療法認(rèn)定"的藥物。
之所以能獲得這樣的認(rèn)定，在于舒沃替尼從源頭創(chuàng)新設(shè)計(jì)，突破難治靶點(diǎn)，進(jìn)而凸顯出獨(dú)特的臨床價(jià)值。
EGFR exon20ins是全球公認(rèn)的難治靶點(diǎn)，傳統(tǒng)的靶向治療、化療和免疫療法都療效欠佳。已獲批的三代EGFR-TKI主要是針對(duì)EGFR 19del，L858R以及T790M耐藥突變，但是對(duì)于Ex20ins患者治療效果不明顯，而EGFR exon20ins NSCLC患者往往生存期更短，預(yù)后更差，長(zhǎng)期缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療。
只是針對(duì)EGFR exon20ins NSCLC的研發(fā)難度高，截至目前，全球也僅有三款EGFR exon20ins NSCLC靶向藥物獲批上市，分別是強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗、武田的莫博賽替尼和迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼。其中，莫博賽替尼開發(fā)之路并不順利，已于2023年退市。
舒沃替尼并非該領(lǐng)域首個(gè)上市的藥物，但它卻是那個(gè)真正突破瓶頸的藥物。
在2023年ASCO上，舒沃替尼首個(gè)關(guān)鍵臨床研究WU-KONG6公布了數(shù)據(jù)，客觀緩解率（cORR）達(dá)61%，90%以上患者經(jīng)舒沃替尼單藥治療后靶病灶縮小。該項(xiàng)研究于2023年底登上《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》，展現(xiàn)了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)于研究結(jié)果的進(jìn)一步重視與認(rèn)可。
部分EGFR Ex20ins臨床研究結(jié)果，數(shù)據(jù)源自Clinicaltrial
到了2024年ASCO大會(huì)，舒沃替尼連續(xù)兩年登臺(tái)，公布了WU-KONG1B研究數(shù)據(jù)，該研究在歐美、澳洲、亞洲等10個(gè)國(guó)家展開，在療效和安全性方面與WU-KONG6結(jié)果高度一致，并且該研究中非亞裔患者占比超過(guò)40%，其研究結(jié)果在全球范圍內(nèi)都具有代表性。
此外，在2023ESMO大會(huì)上，舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins NSCLC整體人群確認(rèn)的ORR達(dá)78.6%，100%患者觀察到靶病灶縮小，其中mPFS達(dá)12.4個(gè)月，而埃萬(wàn)妥單抗+化療的一線治療取得的mPFS為11.4個(gè)月。舒沃替尼單藥挑戰(zhàn)埃萬(wàn)妥單抗+化療，邁向一線治療，極具潛力。
另一方面，埃萬(wàn)妥單抗作為EGFR-MET雙靶點(diǎn)抗體，同時(shí)具備EGFR和MET相關(guān)的不良反應(yīng)。而舒沃替尼常見不良反應(yīng)絕大多數(shù)為1級(jí)~2級(jí)，相較之下具備高效低毒的BIC潛質(zhì)。同時(shí)，舒沃替尼小分子口服的給藥方式也比埃萬(wàn)妥單抗的靜脈輸注在便利性和患者依從性方面更具優(yōu)勢(shì)。
可以預(yù)見，舒沃替尼不僅獲FDA批準(zhǔn)的勝算很大，且一旦上市，將有望成為全球此類患者的最佳治療方案。
拓展適應(yīng)癥，劍指下一個(gè)十億美元分子
舒沃替尼能在海外市場(chǎng)達(dá)到什么樣的高度暫未可知，但從中國(guó)市場(chǎng)的銷售表現(xiàn)來(lái)看，其潛力已經(jīng)開始逐步釋放。
2024年前三季度，迪哲醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)了超3.38億元營(yíng)收，同比增長(zhǎng)達(dá)744%。由于迪哲醫(yī)藥另一款上市產(chǎn)品戈利昔替尼在6月底才剛上市，因此，舒沃替尼是當(dāng)期營(yíng)收的主力。之所以有如此優(yōu)秀的商業(yè)化變現(xiàn)，除了迪哲醫(yī)藥自身的商業(yè)化能力之外，也離不開賽道的選擇。
根據(jù)弗若斯特沙利文測(cè)算，EGFR exon20ins突變患者占NSCLC比例約為10%左右。2030年，全球EGFR-TKI的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)估為232億美元，以10%的占比計(jì)算，這一賽道的市場(chǎng)規(guī)模將突破20億美元。
更重要的是，在這個(gè)賽道上目前全球僅兩款EGFR exon20ins突變的NSCLC藥物獲批上市，分別是強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗和迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼。其余產(chǎn)品管線，進(jìn)度靠前的臨床數(shù)據(jù)并不如舒沃替尼，而進(jìn)度靠后的，在時(shí)間層面給舒沃替尼的商業(yè)化留足了時(shí)間。
部分EGFR Ex20ins產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度，據(jù)公開信息收集整理
盡管在之前的臨床數(shù)據(jù)中，舒沃替尼對(duì)埃萬(wàn)妥單抗占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，但迪哲醫(yī)藥顯然不滿足于此，還在繼續(xù)開展臨床。
目前，迪哲醫(yī)藥為舒沃替尼開了多項(xiàng)臨床研究，大致有三個(gè)方向：一是布局EGFR 20ins少見突變一線二線的研究；二是對(duì)于EGFR經(jīng)典突變一線/二線治療的探索，包括單藥或是聯(lián)合用藥；三是對(duì)于肺癌之外的探索。特別是在今年，迪哲開啟了許多早期階段的臨床研究，將在未來(lái)三年陸續(xù)有結(jié)果讀出。
舒沃替尼開展的臨床研究，數(shù)據(jù)源自Clinicaltrial、ChiCTR
舒沃替尼在EGFR 20ins人群一線/二線適應(yīng)癥皆取得國(guó)內(nèi)和FDA突破性療法資格，針對(duì)EGFR 20ins突變二線，中國(guó)注冊(cè)2期研究中ORR為60.7%，全球注冊(cè)2期研究中ORR為53.3%，橫向高于埃萬(wàn)妥單抗30%~40%之間的ORR，但目前尚未公布中位緩解時(shí)間、mPFS、mOS等數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)開展一線單藥國(guó)際3期臨床，預(yù)計(jì)2026年初完成主要結(jié)果。
對(duì)于EGFR經(jīng)典突變，舒沃替尼也有布局。目前，一二代TKI藥物耐藥后推薦局部放療或手術(shù)，如T790M陽(yáng)性則改用三代TKI，但T790M陰性則考慮替換其他一二代藥物或者系統(tǒng)性化療；三代TKI耐藥后則推薦局部放療或手術(shù)，廣泛進(jìn)展則推薦埃萬(wàn)妥單抗或者系統(tǒng)性化療。也就是說(shuō)，目前三代TKI耐藥的EGFR突變患者尚無(wú)合適治療藥物。
根據(jù)迪哲醫(yī)藥的招股書披露，舒沃替尼對(duì)所有已知的EGFR、HER2突變，所有已批準(zhǔn)的EGFR靶點(diǎn)突變（del19、L858R、T790M），以及非常規(guī)突變G719S、L861Q均有良好的藥效。臨床試驗(yàn)合并分析結(jié)果顯示，在接受過(guò)第三代EGFR-TKI治療，mPFS為5.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為6.5個(gè)月，安全性與既往報(bào)道相似。
目前來(lái)看，舒沃替尼憑借著BIC的優(yōu)勢(shì)，有望獲批并且在競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)主導(dǎo)地位，如能在EGFR經(jīng)典突變中有所突破，那么市場(chǎng)空間極具想象力，再加上歐美市場(chǎng)的創(chuàng)新藥支付能力，舒沃替尼全球市場(chǎng)銷售峰值有望成為下一個(gè)“十億美元分子”。
10億美元俱樂(lè)部，已有先行者
在舒沃替尼之前，10億美元俱樂(lè)部或許還有其他國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥先一步加入。
日前，和黃醫(yī)藥中期業(yè)績(jī)顯示，總營(yíng)收為3.057億美元，其中，呋喹替尼表現(xiàn)優(yōu)異，今年上半年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額6100萬(wàn)美元，而其美國(guó)市場(chǎng)銷售額則高達(dá)1.31億美元?？紤]到呋喹替尼在2023年11月才在美國(guó)市場(chǎng)上市，半年過(guò)去。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)和美國(guó)市場(chǎng)二者總計(jì)便有1.92億美元銷售額，有望成為下一個(gè)躋身10億美元銷售額的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。
呋喹替尼在出海過(guò)程中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力。
呋喹替尼在美上市后，48小時(shí)內(nèi)醫(yī)生就開出了首張?zhí)幏剑恢軆?nèi)美國(guó)NCCN指南就做了更新，把呋喹替尼作為治療三線腸癌的臨床用藥，這足以彰顯它的市場(chǎng)潛力與臨床價(jià)值。與此同時(shí)，呋喹替尼在2024年4月取得歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)的積極意見，用于治療經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并隨后于2024年6月在歐盟獲批。
如此高效，離不開合作方武田制藥的推動(dòng)。早在2023年初，和黃醫(yī)藥便將呋喹替尼海外市場(chǎng)的開發(fā)、銷售許可授予武田制藥。武田制藥于2023年3月在美國(guó)提交了呋喹替尼的NDA，5月獲得加速審評(píng)的驗(yàn)證，11月便成功在美國(guó)上市，當(dāng)時(shí)是美國(guó)首個(gè)且僅有獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對(duì)全部三種 VEGF 受體激酶的高選擇性抑制劑，整個(gè)審批過(guò)程不到一年。在歐洲獲批后，目前武田制藥正在為該藥物在歐盟的商業(yè)化上市做準(zhǔn)備。
得益于FRESCO-2臨床研究的支持，目前，呋喹替尼已在十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)提交了上市許可申請(qǐng)。因此，武田制藥在呋喹替尼海外市場(chǎng)商業(yè)化上是下了大力氣的。當(dāng)然，這也跟當(dāng)前武田制藥的業(yè)務(wù)發(fā)展有關(guān)。
據(jù)武田2023年年報(bào)，當(dāng)年武田停止了20多個(gè)產(chǎn)品管線的開發(fā)，亟需新產(chǎn)品來(lái)頂住營(yíng)收壓力。據(jù)2024年財(cái)報(bào)顯示，在武田制藥的腫瘤藥物版塊中，呋喹替尼銷售額的絕對(duì)值并不算多，但卻是增速最快的產(chǎn)品，大有機(jī)會(huì)挑戰(zhàn)武田制藥旗下抗癌藥銷冠維布妥昔單抗?fàn)I收的潛力。
也就是說(shuō)，呋喹替尼是否能在全球市場(chǎng)快速放量，對(duì)武田而言顯得格外重要。此外，武田還將與和黃醫(yī)藥繼續(xù)推進(jìn)呋喹替尼的各項(xiàng)臨床研究，希望進(jìn)一步提高該藥的市場(chǎng)“天花板”。
對(duì)呋喹替尼而言，在結(jié)直腸癌的后線治療領(lǐng)域，最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是目前市場(chǎng)的主流藥物、拜耳的瑞戈非尼。因此，瑞戈非尼的全球銷售規(guī)模對(duì)呋喹替尼的市場(chǎng)前景預(yù)判有一定的參考。目前，瑞戈非尼獲批了三線結(jié)直腸癌和二線肝癌兩大適應(yīng)癥，并在2022年就達(dá)到7億美元的營(yíng)收。
部分出海藥物前幾年?duì)I收狀況，（呋喹替尼首年、西達(dá)基奧侖賽第三年、澤布替尼第五年，三個(gè)數(shù)據(jù)為2024年H1銷售額；單位：億美元）
相較之下，呋喹替尼在上市半年的時(shí)間就有近2億美元的營(yíng)收，全年?duì)I收在3億~4億美元之間，營(yíng)收超越瑞戈非尼只是時(shí)間問(wèn)題。如果只看美國(guó)市場(chǎng)，呋喹替尼1.31億美元的起步業(yè)績(jī)，比起出海前輩澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽都要快，甚至半年業(yè)績(jī)已經(jīng)超過(guò)它們一年的銷售額。
澤布替尼照每年翻番的速度在2023年突破10億美元門檻，西達(dá)基奧侖賽在2022年底上市后，在2023年同比增長(zhǎng)近300%近5億美元，2024H1營(yíng)收3.43億美元，如不出意外，將在2025年成為第二個(gè)突破十億美元大關(guān)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。呋喹替尼復(fù)刻這樣的增長(zhǎng)曲線并非沒(méi)有可能。
還有更多的國(guó)產(chǎn)大藥伺機(jī)而動(dòng)
誰(shuí)是下一個(gè)國(guó)產(chǎn)10億美元分子？這個(gè)問(wèn)題隨著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥逐漸開花結(jié)果，可能的答案會(huì)越來(lái)越多。
就在11月12日，和譽(yù)醫(yī)藥公布了CSF-1R小分子抑制劑Pimicotinib的關(guān)鍵3期臨床MANEUVER頂線數(shù)據(jù)。Pimicotinib顯著提高了腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）患者的客觀緩解率（ORR）。第25周時(shí)，Pimicotinib組的ORR為54.0%，而安慰劑組僅為3.2%（p <0.0001）。ORR較現(xiàn)有獲批藥物Pexidartinib和在FDA上市審核階段的同類產(chǎn)品 Vimseltinib（ORR分別為39%、40%）有較大提升，并且安全性方面也大幅提升，不像Pexidartinib因肝毒性而被賦予黑框警告，因而有望成為TGCT領(lǐng)域的BIC藥物。
雖然TGCT是一種罕見疾病，但作為非致命性的腫瘤，存量患者較大，同時(shí)每年還有10萬(wàn)左右新增病例。據(jù)Vimseltinib原研企業(yè)Deciphera的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，TGCT全球市場(chǎng)規(guī)模大概超過(guò)15億美元。作為BIC藥物的Pimicotinib，有望在這個(gè)潛力市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位，峰值銷售金額有望超過(guò)10億美元。
不管是Pimicotinib、舒沃替尼還是呋喹替尼，都是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥這顆大樹上結(jié)出的果實(shí)。出海發(fā)展已經(jīng)是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的必經(jīng)之路，但要想立得住、走得遠(yuǎn)，還要看藥品本身的臨床效果和商業(yè)化手段，希望國(guó)產(chǎn)10億美元分子越來(lái)越多。