文 | 動脈網(wǎng)
時值年末，NewCo交易的熱潮仍未衰減。
2024年以來，NewCo交易成為國內(nèi)Biotech最重要的資本游戲。這種兼具BD和融資屬性的交易，讓手握早期創(chuàng)新藥資產(chǎn)的Biotech躍躍欲試。誠然，NewCo交易讓國內(nèi)Biotech看到了新的救命稻草。但即便是這劑猛藥，也不適合所有的Biotech。
從公開的案例中，我們已經(jīng)可以看到NewCo交易的一些內(nèi)在規(guī)律，正如ADC新藥管線成為BD時代的主力標的，NewCo交易的參與者也有其固有偏好。而這些規(guī)律背后，正是全球創(chuàng)新藥格局的深刻變革，和中國創(chuàng)新藥生態(tài)在其中展現(xiàn)的獨特價值。
被NewCo交易帶火的賽道
如果說BD是到國內(nèi)創(chuàng)新藥市場進貨，NewCo交易則更像是海外投資機構(gòu)來為MNC囤貨。
動脈網(wǎng)持續(xù)跟蹤NewCo交易發(fā)現(xiàn)，海外頂級投資機構(gòu)對于國內(nèi)的創(chuàng)新藥資產(chǎn)，有著明顯的偏好。其中，T細胞銜接器類藥物可謂是最能滿足他們想象的管線類型之一。2024年以來，國內(nèi)Biotech已經(jīng)公布的NewCo交易共4項，所涉及的交易標的，均為在研的T細胞銜接器類藥物?？梢哉f，NewCo交易帶火了T細胞銜接器類藥物這個細分賽道。
2024年以來的部分NewCo交易 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
從已經(jīng)公布的NewCo交易細節(jié)看，海外投資機構(gòu)買入T細胞銜接器類藥物管線的興趣極大，無論是極早期管線，還是昂貴的相對成熟管線，都可能成為NewCo交易的標的。
一方面，海外投資機構(gòu)不惜為T細胞銜接器管線承擔更大的研發(fā)風險。在今年發(fā)生的4筆T細胞銜接器類管線NewCo交易中，康諾亞的CM536、維立志博的LBL-051，都還處于臨床前研究階段。此前，有從業(yè)者對動脈網(wǎng)分析，從風險和收益平衡的角度出發(fā)，投資機構(gòu)往往會選擇處于I期臨床試驗前后的管線作為NewCo標的。而康諾亞和維立志博完成的這兩筆交易，顯然跳出了這個常識框架。
7月9日，康諾亞與Belenos Biosciences宣布，雙方就兩款雙特異性抗體藥物CM512和CM536的獨家許可協(xié)議達成共識，將后兩者者的大中華地區(qū)以外的全球研究、開發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利，授予Belenos Biotech。盡管沒有公布相應(yīng)靶點，業(yè)內(nèi)紛紛推測，CM512和CM536均出自康諾亞的nTCE雙抗平臺。畢竟此前，康諾亞在T細胞銜接器領(lǐng)域戰(zhàn)績不俗，在研管線中的CD20/CD3、BCMA/CD3、GPC3/CD3等多款藥物臨床進展領(lǐng)先。
無獨有偶，11月7日，維立志博與風險投資公司Aditum Bio宣布，基于維立志博全球首創(chuàng)CD19xBCMAxCD3三特異性T細胞銜接器抗體LBL-051，成立新藥研發(fā)公司Oblenio Bio，并達成了獨家選擇權(quán)及許可協(xié)議。據(jù)報道，LBL-051是應(yīng)用維立志博自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺LeadsBody 開發(fā)的新型三特異性T細胞銜接器。LBL-051通過同時靶向CD19和BCMA，有望在多種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中清除更廣泛的病理性B細胞，從而激發(fā)更強效且持久的療效。
這兩款新藥管線均在沒有得出關(guān)鍵的臨床實驗數(shù)據(jù)，即得到投資機構(gòu)青睞，可見投資機構(gòu)和他們?yōu)橹?wù)的MNC，對優(yōu)質(zhì)T細胞銜接器類藥物資產(chǎn)的需求，已經(jīng)十分迫切。
另一方面，海外投資機構(gòu)也愿意為獲得相對成熟的T細胞銜接器管線資產(chǎn)，而給出更高的首付款。8月，嘉和生物宣布與TRC 2004訂立許可協(xié)議以及股權(quán)協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議，嘉和生物已同意授予被許可人全球獨家許可（不包括中國大陸、香港、澳門及臺灣），以開發(fā)、使用、制造、商業(yè)化及以其他方式利用GB261。作為對價，嘉和生物將獲得TRC 2004一定的股權(quán)、數(shù)千萬美元的首付款、最高可達4.43億美元的里程碑付款，及占凈銷售額個位數(shù)到雙位數(shù)百分比的分層特許權(quán)使用費。
GB261是嘉和生物的核心資產(chǎn)之一。作為一種新型差異化CD20/CD3雙特異性T細胞銜接器，GB261能夠和CD3低親和力結(jié)合，并保持Fc功能。此前，嘉和生物已經(jīng)在中國和澳洲，成功完成GB261針對B-NHL(DLBCL和FL)進行的I/II期多中心研究。結(jié)果顯示，GB261有非常優(yōu)越的安全性和有效性。
次月，岸邁生物宣布與Vignette Bio就岸邁生物靶向BCMA的T細胞銜接器分子EMB-06，達成了一項授權(quán)許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，岸邁生物將授予Vignette在大中華區(qū)（包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區(qū)）以外開發(fā)和商業(yè)化EMB-06的獨家權(quán)利，而岸邁生物將保留EMB-06在大中華區(qū)的權(quán)利。
作為對價，岸邁生物將以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，并將有權(quán)收取最多5.75億美元的開發(fā)、上市、和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷售額的收入分成。據(jù)了解，EMB-06是在岸邁生物的T細胞接合平臺下開發(fā)的首個TCE分子，也是岸邁生物第三個獲批臨床試驗的項目。
從交易對價可以看出，投資機構(gòu)為GB261和EMB-06這兩筆相對成熟的T細胞銜接器資產(chǎn)所支付的首付款十分可觀。相比，2021年前后的投融資熱潮時期完成的NewCo交易，這兩筆交易的首付款并沒有縮水。
無論標的的選擇還是定價，T細胞銜接器類藥物資產(chǎn)都在NewCo交易中變得炙手可熱。
老樹發(fā)新枝
實際上，T細胞銜接器類藥物并非新鮮事物。早年，T細胞銜接器類藥物和細胞治療曾共同被是為治療惡性腫瘤的新希望。
所謂T細胞銜接器類藥物，其本質(zhì)是雙特異性抗體藥物，特點在于結(jié)構(gòu)簡單，不含 Fc 片段，將兩個單鏈抗體由短肽鏈連接，僅保留兩個抗原結(jié)合位點以行使功能。這兩個單鏈一側(cè)識別腫瘤表達抗原，比如CD19、CD33、BCMA等，另一側(cè)則特異性識別CD3，即T細胞受體復(fù)合物的成分之一。
T細胞銜接其類藥物的底層邏輯，就是連接T細胞和腫瘤靶細胞，引起T細胞活化，從而殺傷腫瘤靶細胞。不過，在很長一段時間里，T細胞銜接器的應(yīng)用都局限在特定的血液瘤治療，適應(yīng)癥突破艱難，臨床和商業(yè)價值十分有限。T細胞銜接器曾一度被認為是過時的技術(shù)，一些早期從事這類藥物開發(fā)的企業(yè)，甚至砍掉了相關(guān)管線。
時下大熱的NewCo交易，其本質(zhì)是MNC收購新管線的前置環(huán)節(jié)。NewCo交易熱門標的的背后，也是MNC研發(fā)重心的騰挪。隨著安進的小細胞肺癌新藥Imdelltra上市，人們又再重新審視T細胞銜接其類藥物的價值。實際上，伴隨著多種適應(yīng)癥的突破，尤其是在自免疾病上的治療潛力被證實，T細胞銜接器類藥物正重新走到聚光燈下，成為MNC的兵家必爭之地。
首先，近年來，隨著CD3/CD20、CD3/CD19、CD3/BCMA等明星靶點新藥的突破，T細胞銜接其類藥物拓展了多個關(guān)鍵的血液瘤適應(yīng)癥。作為競爭最為激烈的靶點組合之一，CD3/CD20雙抗為非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液腫瘤提供新治療策略。目前，共有3款CD3/CD20雙抗獲批上市，其中，艾伯維的pcoritamab獲批用于治療復(fù)發(fā)性/難治性(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡性淋巴瘤(FL)患者，羅氏的Glofitamab獲批治療R/R DLBCL患者，而羅氏的Mosunetuzumab則獲批治療R/R FL惠者。
而安進的Blinatumomab作為全球首個獲批上市的CD3/CD19雙抗，上市后即表現(xiàn)出強大的商業(yè)化潛力，2021年至2023年間，Blinatumomab的銷售額分別為4.72億美元、5.83億美元和8.61億美元。據(jù)了解，Blinatumomab被批準用于治療成人和兒童R/R BCP-ALL患者以及成人和兒童第一次或第二次完全緩解后，微小殘留病(MRD)大于或等于0.1%的BCP-ALL患者，并且已經(jīng)進入中國市場。
此外，在多發(fā)性骨髓瘤的明星靶點BCMA，也有T細胞銜接器藥物上市。現(xiàn)階段，全球共有2款CD3/BCMA雙抗獲批上市，分別為強生/Genmab的Teclistamab以及輝瑞的Elranatamab，均被FDA批準用于治療復(fù)發(fā)或難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者。
其次，伴隨靶點篩選、腫瘤微環(huán)境控制等技術(shù)細節(jié)的優(yōu)化，T細胞銜接器藥物開始在實體瘤中展露頭角。以往，T細胞銜接器藥物的實體瘤適應(yīng)癥開發(fā)，面臨許多技術(shù)瓶頸。實體瘤中的腫瘤細胞靶點更容易在健康器官的組織上表達，這就容易導(dǎo)致器官出現(xiàn)致命性的免疫損傷和器官衰竭，即T細胞銜接器類藥物的安全性有待提升。再如，在實體瘤的微環(huán)境中，借以發(fā)揮作用的T細胞數(shù)量可能不夠或者受到多重抑制，導(dǎo)致體細胞銜接其類藥物的有效性，在特定靶點中也不夠明確。
如今，隨著安進的新藥Tarlatamab(CD3/DLL3)獲批在美國上市銷售，加上T細胞抗原CD3結(jié)合CLDN18.2、EGFR、HER2等腫瘤特異性高表達靶點藥物在臨床早期展現(xiàn)良好效果，T細胞銜接器類藥物也開始拿實體瘤適應(yīng)癥。而從血液瘤向?qū)嶓w瘤的突破，讓更多MNC看到了T細胞銜接其類藥物的臨床意義和商業(yè)價值。
最后，也是最重要的一點，最新的研究證實，T細胞銜接其類藥物可以用于一些自免疾病適應(yīng)癥，而自免適應(yīng)癥正是MNC眼下拼搶的最熱門領(lǐng)域。研究表明，針對部分B細胞介導(dǎo)的自免適應(yīng)癥，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等，B細胞耗竭療法可能成為一種潛在的治療方法。
所謂B細胞耗竭療法，即是利用抗體藥物靶向結(jié)合B細胞表面抗原，比如CD20、CD19等，通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，或者補體依賴的細胞毒性作用，介導(dǎo)B細胞裂解，或者通過靶向B細胞存活需要的細胞因子，比如B細胞激活因子，來誘導(dǎo)B細胞凋亡，實現(xiàn)B細胞耗竭。此前，安進公布了CD3/CD19雙抗Blinatumomab在6個難治性類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的初步數(shù)據(jù)。研究表明，Blinatumomab可以有效清除人體內(nèi)的B細胞，從而降低致病性抗體產(chǎn)生，所有患者的臨床疾病活動迅速下降，滑膜病變得到改善，并降低了自身抗體水平。
有媒體指出，實際上，許多MNC都尋求T細胞銜接器藥物，目的都是為了在自免疾病領(lǐng)域布局更強有力的管線。老樹發(fā)新枝的T細胞銜接器類藥物，競爭已然十分激烈。
賽道上擠滿中國藥企
現(xiàn)階段，全球進入臨床試驗階段的超120款T細胞銜接器藥物中。動脈網(wǎng)梳理發(fā)現(xiàn)，其中竟有近半數(shù)的臨床階段T細胞銜接器藥物，有中國藥企參與或者主導(dǎo)開發(fā)。除了前面提到已經(jīng)完成交易的幾家Biotech外，在CD19/CD3、CD20/CD3、CD3/CLDN-18.2、CD3/DLL3等靶點的T細胞銜接器類開發(fā)中，國內(nèi)Biotech跑在了全球新藥研發(fā)的前列。
其中，同潤生物的CD19/CD3管線CN201在8月被默沙東收購，首付款7億美金、后續(xù)基于開發(fā)和獲批相關(guān)進展還將有最高6億美元的里程碑付款。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，截止該交易宣布時間，以首付款計，這筆交易全球范圍內(nèi)單一資產(chǎn)排名第二，中國排名第一。而這家低調(diào)的Biotech之所以能完成如此兩眼的交易，除了CN201管線本身幸運踩中自免藥物開發(fā)的浪潮外，更重要的原因在于，這是國內(nèi)唯一一個做到臨床階段，并且產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)的同類管線，臨床進展處于全球第一梯隊。
此外，布局CD20/CD3靶點管線的天廣實生物、布局CD3/CLDN-18.2靶點管線的和鉑醫(yī)藥、布局CD3/DLL3靶點管線的齊魯制藥等，研發(fā)進展都處于相應(yīng)靶點開發(fā)的全球前列。
其中，2022年12月，天廣實生物自主研發(fā)的CD20/CD3藥物MBS303獲得臨床試驗?zāi)驹S可，將開展治療復(fù)發(fā)/難治性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1/2期臨床試驗，研發(fā)進展僅次于再生元和再鼎醫(yī)藥共同開發(fā)的奧德羅奈昔單抗。2022年4月，和鉑醫(yī)藥將CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022全球化開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予給阿斯利康，獲得2500萬美元收入款。眼下，HBM7022正在全球開展I/II期臨床試驗，用于實體瘤，是全球研發(fā)進展最快的同類藥物。
另一方面，值得注意的是，創(chuàng)新的三靶點T細胞銜接器類藥物開發(fā)，正在成為國內(nèi)Biotech在這一細分領(lǐng)域的獨特優(yōu)勢。2024年10月，恩沐生物開發(fā)的CD19/CD20/CD3三特異性抗體CMG1A46被GSK天價收購的消息，曾引發(fā)行業(yè)關(guān)注。根據(jù)協(xié)議，恩沐生物將獲得3億美元（約21.39億人民幣）的首付款，和總計 5.5 億美元的程碑付款，GSK將獲得 CMG1A46 的全部全球權(quán)利，后續(xù)重點關(guān)注該藥物在B細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病領(lǐng)域的潛力。這也讓恩沐生物成為繼同潤生物之后，第二家因為T細胞銜接其類藥物交易，一炮而紅的國內(nèi)Biotech。
另據(jù)動脈網(wǎng)查詢，天廣實生物\康源博創(chuàng)的BCMA/CD3/GPRC5D靶點管線MBS314、和信達生物的BCMA/CD3/GPRC5D管線IBI3003，分別在國內(nèi)外開展多發(fā)性骨髓瘤的I/II期臨床試驗，進展在同類藥物中最快，而澤璟制藥的CD3×DLL3×DLL3靶點管線ZG006，正在國內(nèi)開展小細胞肺癌和其他實體瘤的I/II期臨床試驗，并且已經(jīng)獲批在美國開展臨床試驗，進展同樣為全球同類藥物中最快。
NewCo交易讓T細胞銜接其類藥物重新成為投資機構(gòu)和MNC關(guān)注的重點，而在這個國內(nèi)Biotech優(yōu)勢明顯的賽道上，我們也期待看到更多重磅交易，來有效推動新藥的研發(fā)。