文｜氨基觀察
如何成為腫瘤領(lǐng)域的霸主？過去幾年，強(qiáng)生在骨髓瘤領(lǐng)域，給市場(chǎng)上了一課。
從單抗到CAR-T再到雙抗，治療線數(shù)從一線拉到末線：通過層層遞進(jìn)的廣而精式布局，強(qiáng)生為自己謀求了更高的護(hù)城河，也給后來(lái)者更小的突圍縫隙。
多發(fā)性骨髓瘤霸主成長(zhǎng)進(jìn)行時(shí)。目前，強(qiáng)生富有層次感的交接棒正在形成，相關(guān)產(chǎn)品2023年收入也已突破百億美元大關(guān)。
但這樣的故事，注定不會(huì)只屬于強(qiáng)生。任何一家實(shí)力藥企，都有自己的獨(dú)特核心能力，對(duì)應(yīng)順暢的產(chǎn)品組合梯隊(duì)管理體系以及“打法”。
可以看到，許多具備實(shí)力的藥企也在講述這樣的故事，例如市場(chǎng)熟知的百濟(jì)神州。
在血液瘤領(lǐng)域，以BTK抑制劑澤布替尼為基本盤，百濟(jì)神州BCL2抑制劑、BTK CDAC等管線均在加速推進(jìn)，一個(gè)更龐大的版圖浮出水面。
這或許也預(yù)示了，腫瘤藥的競(jìng)賽，在不知不覺中已經(jīng)上了新高度。
/ 01 / 推動(dòng)高度上行
技術(shù)大航海時(shí)代，新藥物組合層出不窮，給守擂者提出了更高的要求；“守擂者”自然不會(huì)坐以待斃，而會(huì)提前布局、主動(dòng)適應(yīng)需求變化。
在這一邏輯下，腫瘤藥物的競(jìng)爭(zhēng)高度不斷上行。百濟(jì)神州的血液瘤布局，也讓我們更清晰地看到了這一趨勢(shì)。
尤其是在CLL領(lǐng)域，作為BTK抑制劑類藥物的最大適應(yīng)癥，競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)起云涌。在今年的ASH年會(huì)上，AMPLIFY 3期研究評(píng)估“acalabrutinib（阿可替尼）+ venetoclax”組合作為固定療程治療初治CLL，引起頗多關(guān)注。
雖然“A+V”組合邏輯還有待驗(yàn)證，但與此同時(shí)，百濟(jì)神州正在告訴市場(chǎng)，新變數(shù)出現(xiàn)了。
在ASH年會(huì)上，百濟(jì)神州公布的1/1b期研究數(shù)據(jù)顯示，“BCL-2抑制劑sonrotoclax+澤布替尼”（以下簡(jiǎn)稱ZS）組合具有“起效快”、“緩解深入且持久”的特點(diǎn)。
具體而言：
聯(lián)合方案未檢測(cè)到微小殘留?。╱MRD）發(fā)生率高且出現(xiàn)較早，治療24周時(shí)uMRD4率已經(jīng)達(dá)到78%，緩解程度隨著時(shí)間的推移不斷加深至48周（91%）。而截至數(shù)據(jù)截止日期（中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月）無(wú)患者從MRD4陰性轉(zhuǎn)為MRD4陽(yáng)性。
由于uMRD4率與患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）密切相關(guān)，是評(píng)估治療效果和預(yù)后的重要參數(shù)，因此上述數(shù)據(jù)反映了“ZS”組合的戰(zhàn)斗力，也預(yù)示了未來(lái)或具有更高的統(tǒng)治力。
作為對(duì)比，在相似時(shí)間點(diǎn)上，接受ZS治療的患者，相比接受AV/AVO/化療治療的患者，獲得更有利的uMRD4。雖然非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)，但考慮到1/1b期研究是全球納入高風(fēng)險(xiǎn)特征群體最高的臨床之一，因此具有相對(duì)的說服力。
突出的安全性數(shù)據(jù)，更是保證了這一點(diǎn)。在1/1b期研究中，ZS組合大多數(shù)TEAE為低級(jí)別，而最常見的≥3級(jí)TEAE大多為一過性。
加上ZS組合針對(duì)TN CLL的注冊(cè)臨床，是全球唯一旨在證明相比venetoclax+ obinutuzumab 標(biāo)準(zhǔn)治療具有PFS優(yōu)效性的3期試驗(yàn)，因此其后續(xù)有望鞏固百濟(jì)神州在TN CLL市場(chǎng)的地位。
推動(dòng)行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)高度上行的邏輯，還在百濟(jì)神州布局的BTK CDAC BGB-16673中得到了體現(xiàn)。
過去幾年，BTKi市場(chǎng)最大的攪局者，無(wú)疑是非共價(jià)BTK抑制劑匹妥布替尼的出現(xiàn)，不僅解決了耐藥患者群體需求，實(shí)現(xiàn)錯(cuò)位爭(zhēng)鋒；并且有可能顛覆共價(jià)抑制劑的格局。
基于此，百濟(jì)神州針對(duì)性地打出了BGB-16673這張牌。在今年的ASH年會(huì)上，BGB-16673也露出了鋒芒。
具體來(lái)看，BGB-16673在既往接受多線治療的R/R CLL/SLL患者人群中，仍然展現(xiàn)了突出的安全和耐受性，暫未看到傳統(tǒng)BTK抑制劑存在的心臟毒副作用，出血的比例也是相對(duì)較低。
同時(shí)，BGB-16673的抗腫瘤活性突出。在CLL/SLL患者（既往治療線數(shù)中位數(shù)：4）隊(duì)列中，BGB-16673在200mg劑量下ORR達(dá)到94%，其PFS預(yù)計(jì)值較匹妥布替尼更有利。
在更為難治的Richter’s轉(zhuǎn)化患者中，也顯示出良好活性，ORR率達(dá)到58.3%，潛在優(yōu)于匹妥布替尼。同樣是在今年ASH年會(huì)上，匹妥布替尼公布的針對(duì)該群體患者的ORR在50%左右?；谙嚓P(guān)研究的數(shù)據(jù)，百濟(jì)神州已計(jì)劃于2025年開展一項(xiàng)BGB-16673與匹妥布替尼的頭對(duì)頭研究。
很顯然，BGB-16673的出現(xiàn)，讓BTKi王朝更迭的方向有了更多的答案。而對(duì)于百濟(jì)神州自身而言，通過三款核心產(chǎn)品的布局，其已覆蓋CLL患者的整個(gè)治療過程。
在BTKi市場(chǎng)的博弈中，隨著“攻勢(shì)”與“守勢(shì)”的微妙轉(zhuǎn)換，競(jìng)爭(zhēng)的復(fù)雜度和難度顯著提升。
/ 02 / 更宏大的敘事
實(shí)際上，對(duì)于頭部腫瘤藥企而言，看點(diǎn)絕不僅僅是某個(gè)單一管線，而是其協(xié)同作戰(zhàn)的能力。因?yàn)檫@些藥企往往能夠通過強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的組合方式，將每一款管線的潛力發(fā)揮到極致。這也是頭部腫瘤藥企進(jìn)行廣泛而精準(zhǔn)布局的核心。
百濟(jì)神州也是如此?？梢钥吹?，公司推出的澤布替尼、sonrotoclax、BGB-16673三張牌，不只是為了防守，也包括“進(jìn)攻”，實(shí)現(xiàn)在血液瘤領(lǐng)域的更多“圈地”計(jì)劃。
核心思路是，通過這三款差異化分子間的不同組合，一方面滿足各線治療需求，另一方面拓展至具有重大未被滿足醫(yī)療需求的新適應(yīng)癥。
例如，在百濟(jì)神州的構(gòu)想中，sonrotoclax的目標(biāo)是成為覆蓋適應(yīng)癥最廣泛的BCL-2抑制劑：
除了在CLL以及其他B細(xì)胞惡性腫瘤中保持并提升領(lǐng)導(dǎo)地位，還將拓展至AML，并有可能率先在攜帶t(11,14)的MM適應(yīng)癥中獲批的BCL-2抑制劑。
如下圖所示，目前sonrotoclax針對(duì)未經(jīng)治療的CLL/SLL（TN CLL/SLL）和復(fù)發(fā)或難治性MCL（R/R MCL）的3期臨床試驗(yàn)都在加速中，這些研究均采用與澤布替尼聯(lián)合治療的方式進(jìn)行。
另外，sonrotoclax通過不同組合，針對(duì)TN WM、1L AML等適應(yīng)癥的3期臨床，也都提上了日程。
而在CaDAnCe-101臨床中，我們也能看到百濟(jì)神州對(duì)于BGB-16673的高期待。
其一，是“往后走”，解決多個(gè)適應(yīng)癥的耐藥問題。在其CaDAnCe-101臨床中，共設(shè)置了7個(gè)隊(duì)列，全面囊括了不同類型的B細(xì)胞血液瘤。
其二，是“往前走”。CaDAnCe-101臨床中的1C隊(duì)列，已經(jīng)在探索BGB-16673單藥在BTK初治隊(duì)列的更早線治療。并且，未來(lái)有可能更進(jìn)一步，通過與包括sonrotoclax、澤布替尼和CD20xCD3雙抗聯(lián)手的方式，推動(dòng)B細(xì)胞腫瘤的“去化療化”。
換言之，百濟(jì)神州通過精心策劃的管線組合策略，志在將血液瘤領(lǐng)域的整體競(jìng)爭(zhēng)推向一個(gè)新的戰(zhàn)略高度。
雖然百濟(jì)神州的野望能否實(shí)現(xiàn)還不得而知，但不管怎么說，其都為我們提供了理解血液瘤競(jìng)爭(zhēng)的另一個(gè)維度：生態(tài)作戰(zhàn)會(huì)帶來(lái)更高的天花板。
/ 03 / 一個(gè)時(shí)代趨勢(shì)
百濟(jì)神州sonrotoclax、BTK CDAC等管線的出現(xiàn)不是偶然，在此前的規(guī)劃中，公司已經(jīng)明確提及，未來(lái)血液瘤的增長(zhǎng)是“多步走策略”：
第一步，通過澤布替尼鞏固領(lǐng)導(dǎo)地位。
第二步，通過sonrotoclax、BTK CDAC擴(kuò)大領(lǐng)導(dǎo)地位。
第三步，通過3款差異化分子間的不同組合擴(kuò)展版圖。
第四步，最大化其在血液瘤領(lǐng)域的影響力。
而如今隨著百濟(jì)神州的快速崛起，已經(jīng)到了戰(zhàn)略推進(jìn)加速、擁抱下一波產(chǎn)品的階段。
一方面，澤布替尼表現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)，是全球獲批適應(yīng)癥最廣泛且在CLL新患市場(chǎng)取得領(lǐng)導(dǎo)地位的新一代BTK抑制劑，支撐了百濟(jì)神州的擴(kuò)張邏輯；
另一方面，其全球獨(dú)樹一幟的臨床質(zhì)量和效率，保證了其在廣泛布局的同時(shí)，還能夠拉開與競(jìng)爭(zhēng)者的差距。
一個(gè)典型例子是，sonrotoclax關(guān)鍵臨床的患者入組，從一季度末的800人，到目前已經(jīng)擴(kuò)展至1600人以上。也就是說，百濟(jì)神州保證了月均100人左右的入組效率。
這是一個(gè)驚人的速度。根據(jù)麥肯錫報(bào)告，全球范圍即便是PD-1這樣的大品種，月均入組患者也就在0.3-0.5左右，而像GLP-1這樣更容易入組的患者，月均也就在2個(gè)左右。而sonrotoclax針對(duì)的血液瘤，患者規(guī)模相對(duì)更小，入組難度也會(huì)更大。
也正因此，百濟(jì)神州布局的sonrotoclax、BTK CDAC等管線，會(huì)加速出現(xiàn)在大眾的視野中。甚至，不僅是血液瘤，還包括實(shí)體瘤領(lǐng)域的更多管線。
日前的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上，以CDK4抑制劑BGB-43395為首陣容，就讓我們看到了百濟(jì)神州在乳腺癌領(lǐng)域布局的全面性以及推進(jìn)速度。截至目前，BGB-43395臨床開啟1年入組患者已經(jīng)超過120名，足以追上競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的步伐。
這也意味著，競(jìng)爭(zhēng)高度持續(xù)提升的故事，不僅在血液瘤領(lǐng)域出現(xiàn)，也包括實(shí)體瘤領(lǐng)域。
這也反映出一個(gè)時(shí)代趨勢(shì)：
在生物制藥行業(yè)的技術(shù)大航海時(shí)代，技術(shù)的迭代本身就非常迅速，競(jìng)爭(zhēng)的思路和高度在不斷變化之中。隨著更多像百濟(jì)神州這樣有雄心的藥企的出現(xiàn)和成熟，這一過程被進(jìn)一步加速。
藥企如何做更多事，是由“確定性”推動(dòng)的，是公司和團(tuán)隊(duì)常年累月積累的優(yōu)勢(shì)裂變，順其自然的一種結(jié)果。這就要求更多藥企，需要更綜合地提升自己，只有構(gòu)筑更多核心能力，未來(lái)才有更多可能。