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Bcl-2，無疑是當(dāng)下最熱鬧的靶點(diǎn)之一。
先是亞盛醫(yī)藥，其核心品種力勝克拉片（APG-2575片）的上市申請(qǐng)近日正式獲得受理，有望成為我國(guó)首個(gè)獲批上市的Bcl-2抑制劑。同樣是獲批，正大天晴最近也有大動(dòng)作，其自主研發(fā)的Bcl-2抑制劑TQB3909片接連獲批兩項(xiàng)臨床，并且在剛結(jié)束的ESMO年會(huì)上，首次公布了I期臨床結(jié)果，其在CLL/SLL患者的緩解率達(dá)88.9%，且整體安全性可控。
另外還有百濟(jì)神州，今年4月，其新一代Bcl-2抑制劑Sonrotoclax（BGB-11417）向維奈克拉正式發(fā)起了“頭對(duì)頭”挑戰(zhàn)，根據(jù)前期研究結(jié)果，Sonrotoclax顯示出相比維奈克拉更強(qiáng)的效力和靶點(diǎn)選擇性，并且還具有克服常見的導(dǎo)致維奈克拉耐藥性突變的潛力。此外，維奈克拉目前在國(guó)內(nèi)僅獲批AML一項(xiàng)適應(yīng)癥，而Sonrotoclax正在開展四項(xiàng)注冊(cè)性試驗(yàn)，且都已進(jìn)入臨床Ⅱ期，上市在即。
不過，從目前來看，來自艾伯維的維奈克拉仍然是全球唯一獲批上市的Bcl-2抑制劑，其在2016年FDA上市后，銷售額已于2023年來到23億美元，并且未來還有上漲空間。據(jù)悉，維奈克拉當(dāng)下仍處于快速跑馬圈地期，全球在研臨床超過250項(xiàng)，預(yù)計(jì)峰值銷售將在2026年達(dá)到60億美元。
圖1.國(guó)產(chǎn)主要Bcl-2抑制劑代表及進(jìn)度
而在巨大的市場(chǎng)效應(yīng)下，國(guó)產(chǎn)勢(shì)力早已暗潮涌動(dòng)，并且正在向維奈克拉發(fā)起猛烈攻勢(shì)，當(dāng)前除亞盛、百濟(jì)、正大天晴之外，諾誠(chéng)健華、復(fù)星醫(yī)藥、麓鵬制藥等也加入了圍獵維克奈拉的行列。
苦等20年，換來“一家獨(dú)大”
“Bcl-2抑制劑”這座獨(dú)木橋，艾伯維走得并不容易。
據(jù)悉，Bcl-2是一種抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，于1983年被首次發(fā)現(xiàn)，正是由于它的高表達(dá)，才造就了腫瘤細(xì)胞頑強(qiáng)的生命力。因此，如果能有效抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，就能引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。
但這并不容易實(shí)現(xiàn)，這主要是因?yàn)锽cl-2蛋白結(jié)合界面和結(jié)合口袋都比較大，因此很難通過設(shè)計(jì)小分子來達(dá)到阻斷結(jié)合的目的，再加上Bcl-2靶點(diǎn)還存在藥物輸送的問題，這進(jìn)一步增加了成藥的難度。于是，在早期長(zhǎng)達(dá)近10年的時(shí)間里，多項(xiàng)相關(guān)研究最終都以失敗告終。
一直到1996年，時(shí)任雅培藥物研發(fā)總監(jiān)Fesik才終于找到了破局之道，他通過將結(jié)合口袋切割成兩個(gè)片段的方式，只要能夠找到與每個(gè)片段相結(jié)合的小分子，就能將其結(jié)合起來。按照這一思路，艾伯維（2013年從雅培拆分成立）開始潛心專研，但中間仍然經(jīng)歷了兩次失敗，直到2007年基因泰克的加入，雙方聯(lián)合研發(fā)并合力選出ABT-199這個(gè)較為完美的化合物，才得以最終成功上市。
圖2.2016-2024H1維奈克拉營(yíng)收情況（數(shù)據(jù)來源：艾伯維年報(bào)）
作為全球首款且唯一一款Bcl-2抑制劑，維奈克拉上市后便開始迅速放量，加上今年上半年12.51億美元收入，維克奈拉當(dāng)前總營(yíng)收已超過百億美元，成為繼修美樂、伊布替尼之后，艾伯維的第三大拳頭產(chǎn)品。不過，與修美樂、伊布替尼當(dāng)前陷入增長(zhǎng)瓶頸不同，維奈克拉仍處于快速上升期。
這一方面是因?yàn)槠溥m應(yīng)癥廣泛，包括CLL/SLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病）和AML（急性髓細(xì)胞性白血?。┑榷鄠€(gè)血液瘤疾病，這些疾病臨床需求普遍旺盛，且單價(jià)都較高，很容易起量；另一方面則是因?yàn)槠涫艿降氖袌?chǎng)沖擊較小，作為全球唯一一款Bcl-2抑制劑，維奈克拉目前還擁有絕對(duì)的市場(chǎng)主導(dǎo)權(quán)。
但維奈克拉并非完美，當(dāng)前仍然存在耐藥性和安全性問題。
據(jù)悉，在長(zhǎng)期攝入維奈克拉之后，細(xì)胞內(nèi)BCL-2蛋白的表達(dá)水平可能發(fā)生變化，這會(huì)導(dǎo)致抗癌效果明顯降低。另外，突變的BCL-2基因也可能影響維奈克拉與BCL-2蛋白之間的結(jié)合，從而降低藥物的有效性，并且還會(huì)帶來一系列副作用，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、外周血腫等。
為此，目前維奈克拉在給藥時(shí)是按照每周劑量逐步遞增的方案，推薦劑量為第1周20mg QD，第2周50mgQD，第 3周100mg QD，第4周200mg QD，至第5周及之后400mg QD，直至疾病進(jìn)展或不可耐受。即便如此，依然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腫瘤溶解綜合征（TLS），自2016年4月獲批至2021年10月，英國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（黃卡系統(tǒng)）共收到28份與維奈克拉使用有關(guān)的TLS疑似藥品不良反應(yīng)報(bào)告，其中有7份為死亡報(bào)告。
這無疑給后來者留下了彎道超車的機(jī)會(huì)。
國(guó)產(chǎn)猛踩油門
當(dāng)前，在一些熱門靶點(diǎn)上，國(guó)內(nèi)遠(yuǎn)比國(guó)外積極，雙抗ADC是如此，Bcl-2抑制劑也是如此。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國(guó)內(nèi)目前共有16款在研Bcl-2抑制劑已獲批進(jìn)入臨床，這一數(shù)量遠(yuǎn)超海外。
而之所以會(huì)如此熱衷，除了血液瘤當(dāng)前還未被滿足的巨大臨床需求之外，還有很重要的一點(diǎn)是其商業(yè)化的兌現(xiàn)能力，這主要指的是被大藥企BD或者被收并購(gòu)的潛力。
以國(guó)內(nèi)目前在Bcl-2抑制劑進(jìn)展最快的APG-2575為例，其就具有被大額BD的潛質(zhì)。這一方面是因?yàn)槠浏熜Ш桶踩?，?jù)悉，在聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療CLL/SLL患者時(shí)，初治人群中的ORR達(dá)100%，復(fù)發(fā)/難治人群中的ORR達(dá)到97%；而在安全性上，APG-2575的TLS風(fēng)險(xiǎn)和中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生比例也都更小。
圖3.APG-2575適應(yīng)癥情況及臨床進(jìn)展（數(shù)據(jù)來源：海通國(guó)際研報(bào)）
另一方面則體現(xiàn)在適應(yīng)癥上，從目前臨床進(jìn)展來看，血液瘤三大適應(yīng)癥CLL/SLL、MM和MDS都有望被APG-2575全部拿下，而維奈克拉目前在國(guó)內(nèi)獲批的只有CLL/SLL這一領(lǐng)域。此外，APG-2575的4項(xiàng)全球注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在快速推進(jìn)，有望2026年在美國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)。
當(dāng)然，擁有大額BD底氣的并不只有APG-2575，百濟(jì)神州的Sonrotoclax近期也在瘋狂上分。在剛結(jié)束的ASH年會(huì)上，百濟(jì)口頭報(bào)告了Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL的1/1b期研究數(shù)據(jù)：共有56例患者進(jìn)行了反應(yīng)評(píng)估，ORR為100%，而在所有劑量中，CR率隨著時(shí)間的推移而增加，總體CR中位時(shí)間為10.1個(gè)月。事實(shí)上，Sonrotoclax的現(xiàn)有數(shù)據(jù)正逐漸驗(yàn)證，其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常見適應(yīng)癥中成為同類最佳Bcl-2抑制劑的可能性。
值得一提的是，除了Sonrotoclax，百濟(jì)在Bcl-2抑制劑領(lǐng)域還有BGB-21447，雖然其目前只是在Ⅰ期臨床，但在臨床前研究中，BGB-21447顯示出相較Sonrotoclax額外的效力和選擇性，并且還有更長(zhǎng)的半衰期。由此可見，百濟(jì)神州已經(jīng)形成“雙保險(xiǎn)”，正極力撼動(dòng)著維奈克拉的霸主地位。
而除了亞盛和百濟(jì)，其他國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑也在猛追進(jìn)度，目前基本都來到了臨床Ⅱ期，并且都具備成為best-in-class的潛力。
比如諾誠(chéng)健華的ICP-248，其能夠誘導(dǎo)更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間，并有望克服現(xiàn)有Bcl-2抑制劑的耐藥性問題；又比如麓鵬制藥的LP-108，其對(duì)既往經(jīng)BTK抑制劑治療失敗的R/RCLL/SLL患者的ORR達(dá)到了70%，而且在每日一次快速的劑量導(dǎo)入模式下，未觀察到TLS；另外還有正大天晴的TQB3909，其在CLL/SLL患者的緩解率達(dá)88.9%，37.5%的B-NHL患者獲得緩解，且整體安全性可控；最后是復(fù)星醫(yī)藥的FCN-338，其聯(lián)合阿扎胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病的研究已處于II期臨床，并且還有多項(xiàng)臨床也已進(jìn)入關(guān)鍵階段。
不難看出，國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑當(dāng)前都在加速撞線，圍獵維奈克拉的態(tài)勢(shì)已經(jīng)愈發(fā)兇猛。而這也意味著一場(chǎng)大戰(zhàn)已經(jīng)在所難免，無論是對(duì)于維奈克拉的直接沖擊，還是國(guó)產(chǎn)Bcl-2抑制劑之間的暗自較勁，都將很快上演。
野心不止于此
從適應(yīng)癥來看，Bcl-2抑制劑主要應(yīng)用于血液瘤，而由于其高發(fā)性與高惡性特點(diǎn)，相關(guān)藥物市場(chǎng)規(guī)模極為龐大。根據(jù)貝哲斯咨詢數(shù)據(jù)，2024年全球血液惡性腫瘤治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)400億美元，預(yù)計(jì)在2024-2029年預(yù)測(cè)期內(nèi)CAGR增長(zhǎng)達(dá)6%。
圖4.目前全球已獲批上市的6款BTK抑制劑情況
據(jù)悉，在靶向藥出現(xiàn)之前，化療是治療血液瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，直到2013年第一款BTK抑制劑伊布替尼的誕生，血液瘤的治療格局才發(fā)生根本性改變。而在這之后，阿斯利康的阿可替尼和百濟(jì)神州的澤布替尼等多款BTK抑制劑相繼獲批上市，并以更好的療效和更穩(wěn)定的安全性，逐步替代化療作為血液瘤患者的最優(yōu)選擇。
不過，BTK抑制劑仍然有局限性。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，無論哪種BTK抑制劑，隨著持續(xù)治療的亞克隆的進(jìn)化和選擇，其都有很大可能會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和對(duì)這些藥物的耐藥性。因此，亟需找到一種可以獨(dú)立或聯(lián)合解決BTK抑制劑“治療死角“的新型藥物。剛好，Bcl-2抑制劑就可以做到這一點(diǎn)。
圖5.BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路（圖源：制藥在線）
具體而言，相比于單藥，Bcl-2與BTK聯(lián)合用藥在提高療效和減少耐藥等方面都更有優(yōu)勢(shì)：BTKi可以使CLL細(xì)胞從淋巴結(jié)脫落，然后由BCL-2抑制劑誘導(dǎo)循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞凋亡，這就相當(dāng)于一邊在給腫瘤細(xì)胞增殖“踩剎車”，一邊又在為其凋亡“轟油門”。
正是基于此，這種聯(lián)合療法正在成為血液瘤長(zhǎng)期治療的一線標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)悉，目前能夠通過旗下藥物獨(dú)立完成聯(lián)合療法的企業(yè)只有三家，分別是艾伯維、百濟(jì)神州和諾誠(chéng)健華，這三家都擁有屬于自己的BTK抑制劑與Bcl-2抑制劑。以艾伯維為例，其目前進(jìn)展最快，因?yàn)閾碛形ㄒ灰豢瞰@批上市的Bcl-2抑制劑，其已率先支撐伊布替尼完成了第一項(xiàng)聯(lián)用上市：2022年8月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)擴(kuò)大伊布替尼與維奈克拉聯(lián)合一線治療CLL成人患者。
緊隨其后的是百濟(jì)神州，得益于澤布替尼在2022年“頭對(duì)頭”擊敗伊布替尼，再加上Sonrotoclax較維奈克拉又有藥效上的優(yōu)勢(shì)，因此被看作是艾伯維的最有力競(jìng)爭(zhēng)者。最后是諾誠(chéng)健華，其剛剛公布了BTK抑制劑奧布替尼在治療MZL的臨床數(shù)據(jù)，12例入組患者中有6例完成了中期療效評(píng)估，ORR為100%，3例患者完成了聯(lián)合治療并進(jìn)入維持階段，ORR同樣保持100%。
而從各項(xiàng)數(shù)據(jù)來看，艾伯維、百濟(jì)和諾誠(chéng)當(dāng)前已經(jīng)形成了三足鼎立之勢(shì)。那么，對(duì)于自身還沒有BTK抑制劑的藥企來說，又該如何破局呢？答案是要找到適合于自身的強(qiáng)力隊(duì)友。
以亞盛為例，雖然APG-2575是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的Bcl-2抑制劑，但苦于自身沒有BTK抑制劑，亞盛在血液瘤的競(jìng)爭(zhēng)中仍然處于劣勢(shì)，這是因?yàn)锳PG-2575的對(duì)手并非Bcl-2抑制劑單藥，而是BTK抑制劑+Bcl-2抑制劑的聯(lián)合用藥。為此，早在2020年6月，亞盛就與阿斯利康建立了合作關(guān)系，雙方將共同探索APG-2575聯(lián)合阿卡替尼的臨床實(shí)驗(yàn)。目前，該實(shí)驗(yàn)已于今年4月開啟了隨機(jī)Ⅲ期驗(yàn)證性研究。
不過，在眾多業(yè)內(nèi)人士看來，這并不是亞盛的最優(yōu)選擇，這是因?yàn)槎Y來旗下的第三代BTK抑制劑吡托布魯替尼擁有更好的療效，作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)且唯一一款非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑，其半衰期與生物利用度都顯著提高，而這都可以讓亞盛APG-2575更好借力。再加上禮來旗下目前還沒有較為成熟的Bcl-2藥物，雙方合作的可能性大增。
當(dāng)然，這都需要時(shí)間來驗(yàn)證。但無論怎樣，BTK抑制劑+Bcl-2抑制劑聯(lián)合用藥的方式一定是未來血液瘤治療的首選，激烈競(jìng)爭(zhēng)也將由此拉開。而Bcl-2抑制劑作為最強(qiáng)輔助，它的戰(zhàn)略意義也不僅僅是貢獻(xiàn)營(yíng)收，同時(shí)還可以穩(wěn)固企業(yè)自身在BTK藥物市場(chǎng)的地位。就比如艾伯維，雖然伊布替尼受到了市場(chǎng)沖擊，但與維奈克拉的結(jié)合，又使其煥發(fā)先機(jī)，重新站在了競(jìng)爭(zhēng)面的有利位置。
這無疑是一個(gè)大趨勢(shì)，而未來誰能勝出，一定是在達(dá)到更高療效的同時(shí)，又能保持穩(wěn)定的安全性。這場(chǎng)“大戰(zhàn)”即將打響，艾伯維目前有一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但以亞盛和百濟(jì)為代表的國(guó)產(chǎn)也在瘋狂追擊。