文 | 氨基觀察
過去這一年，CNS領(lǐng)域大爆發(fā)，精神分裂癥迎來破冰，阿爾茲海默癥再迎重磅新藥……
大藥企對于這一領(lǐng)域的熱情，更是空前，10億美元以上的合作，接二連三。然而，與鮮花、掌聲相伴的，還有無法擺脫的挫折與失敗。
尤其艾伯維，11月份，就經(jīng)歷了三次臨床失敗，在精神分裂癥領(lǐng)域的重磅押注，從高點直接掉頭向下，轉(zhuǎn)瞬成空。
2024年的CNS領(lǐng)域開啟了過山車模式。當(dāng)然，包括KarXT等在內(nèi)的那些突破性新藥的問世，依然讓這場過山車之旅產(chǎn)生的刺激多于顛簸。
不過，這種曲折，依然十分清晰地提醒著我們，大腦是一個多么復(fù)雜又精密的黑匣子。而對增長的渴望，依舊鼓勵著藥企在這一領(lǐng)域持續(xù)探索，無視失敗、前赴后繼。
01 精神分裂癥的火焰與海水
一半火焰，一半海水。
9月26日，精神分裂癥領(lǐng)域迎來歷史性一刻，Karuna研發(fā)的KarXT獲得FDA批準(zhǔn)上市。
這是35年來首款精神分裂癥新藥的問世，也驗證了去年底，百時美施貴寶以140億美元收購Karuna決策的正確性。
對比之下，與百時美施貴寶前后腳斥巨資收購Cerevel，押注CNS的艾伯維，卻被投資者質(zhì)疑眼光欠佳。
就在11月11日，艾伯維宣布收購Cerevel得到的“王牌項目” emraclidine，未能在兩項針對精神分裂癥的II期研究中達(dá)到預(yù)期終點。消息一出，艾伯維股價暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發(fā)400多億美元。
Emraclidine和KarXT原本的劇本相似，都是被大藥企看中的精神分裂癥核心資產(chǎn)，且都是毒蕈堿受體，彼時的不同點是，前者只針對M4受體，后者則針對M1、M4受體。
當(dāng)然，如今最大的不同是，二者的結(jié)局截然相反。盡管艾伯維承諾將繼續(xù)分析數(shù)據(jù)，但仍有不少投資者認(rèn)為，此次數(shù)據(jù)出爐之后，艾伯維多半會放棄管線以節(jié)省資源。
與此同時，百時美施貴寶則公布了KarXT長期研究積極數(shù)據(jù)。這進一步證實其能夠為精神分裂癥治療帶來顯著的改變。
兩相對比之下，艾伯維87億美元收購案被再次推至風(fēng)口浪尖，甚至質(zhì)疑其長期神經(jīng)板塊布局的戰(zhàn)略。面對質(zhì)疑，艾伯維表示，“這家公司（Cerevel）的管線仍有更多潛力”。
一個月之后，艾伯維宣布Cerevel的另一核心管線帕金森藥tavapadon在關(guān)鍵3期TEMPO-2試驗中獲陽，算是為公司挽回了些許“顏面”。
Tavapadon是全球首款選擇性靶向多巴胺D1/D5受體亞型的部分激動劑，每日一次口服治療帕金森病。此前II期研究顯示，tavapadon可顯著提高運動機能的運動障礙-統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）第III部分評分，且安全性與耐受性表現(xiàn)良好。
在最新的TEMPO-2 III期研究中，tavapadon組在治療第26周時，MDS-UPDRS第II、III部分綜合評分較顯著降低（安慰劑組:-1.2；tavapadon組:-10.3；p<0.0001）。
艾伯維預(yù)計明年遞交上市申請，如果tavapadon能夠順利上市，將與其現(xiàn)有針對癥狀性的晚期帕金森病療法管線成為互補。
只不過，這并不能改變，艾伯維在其重磅押注的精神分裂癥市場，坐了一場過山車，并付出了不小的代價。
02 阿爾茲海默癥的喜與悲
下半年，除了精神分裂癥領(lǐng)域在上演過山車，阿爾茲海默癥（AD）等領(lǐng)域也不例外。
7月2日，禮來宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)donanemab用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者。三期臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，donanemab延緩了患者35%的認(rèn)知衰退，以及40%的日常活動下降。單從數(shù)據(jù)來看，這個結(jié)果已經(jīng)是人類開始挑戰(zhàn)阿爾茨海默病以來最好的一次。
盡管安全性問題不可忽視，但FDA獨立科學(xué)顧問委員一致投票通過，認(rèn)為當(dāng)前證據(jù)足夠表明該藥有效、該藥益處大于風(fēng)險。
背后的核心是，AD苦新藥空窗期已久。此前，Lecanemab就在安全性和有效性尚未完全證實的情況下，基于其降低患者大腦淀粉樣蛋白沉積的治療效果，獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。
而這極大激勵著后來者，角逐這一萬億市場。
其中，Alector與艾伯維合作開發(fā)用于治療AD的AL002，被海外媒體評為2024年四季度值得關(guān)注的9項臨床試驗之一。
早在2017年，艾伯維以2.05億美元的預(yù)付款和高達(dá)2000萬美元的潛在未來股權(quán)投資與Alector達(dá)成協(xié)議，用于開發(fā)和商業(yè)化AD候選藥物AL-002和AL-003的全球選擇權(quán)。
2022年7月，艾伯維決定放棄AL003，保留AL002的選擇權(quán)，其看中的是AL002的作用機制。AL002靶向骨髓細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2），TREM2作為一種跨膜受體，在一部分先天性免疫細(xì)胞上表達(dá)，并在小膠質(zhì)細(xì)胞上特異性地表達(dá)，這些細(xì)胞共同構(gòu)成大腦的免疫系統(tǒng)，隨著TREM2功能的降低可能會導(dǎo)致AD和其他形式的癡呆癥。
然而，這一機制在理論上的潛力，并沒有在實際臨床中得到驗證。11月25日，Alector宣布，AL002的II期INVOKE-2研究失敗，沒有顯著減緩阿爾茨海默病患者的臨床進展。并且，AL002對AD的液體生物標(biāo)志物沒有顯著影響，淀粉樣蛋白PET成像顯示腦淀粉樣蛋白水平?jīng)]有與治療相關(guān)的降低。
基于此，Alector決定停止對AL002的長期擴展研究，同時計劃裁員約20%。Stifel Partners分析師稱INVOKE-2的讀數(shù)是Alector的“徹底失敗”。而在此之前，分析師認(rèn)為，基于對目標(biāo)的強烈遺傳和生物標(biāo)志物證據(jù)，AL002在阿爾茨海默病的試驗中有很大的成功機會。
沒錯，艾伯維再次在CNS領(lǐng)域，坐了一次過山車。當(dāng)然，今年以來，在AD領(lǐng)域的失意者也不止Alector與艾伯維。
幾乎同一時間，Cassava Sciences公司宣布，其備受爭議的阿爾茨海默癥藥物simufilam在三期臨床試驗ReThink-ALZ中失敗。與安慰劑相比，simufilam未能減少輕度至中度阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知或功能衰退。
更早前，CNS藥物開拓者Sage的核心在研管線Dalzanemdor也折戟AD。加上此次臨床失利，今年來Dalzanemdo先后在帕金森、阿爾茨海默病、亨廷頓病領(lǐng)域嘗到三次敗績，公司也決定終止其研發(fā)。
03 刺激多于顛簸
除此之外，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）也在2024年，經(jīng)歷了一場過山車。
2022年，F(xiàn)DA頂著壓力批準(zhǔn)了ALS新藥Relyvrio的上市申請，盡管定價高達(dá)15.8萬美元，ALS也屬罕見病，但Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡，2023年銷售額達(dá)3.8億美元。
Relyviro也曾被不少人視為ALS患者的救星。然而，Relyvrio雖在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力，但在更大規(guī)模、更長時間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。
3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，；4月4日，Amylyx也宣布了Relyvrio退市的決定。
當(dāng)然，CNS領(lǐng)域也并不是沒有好消息。除了精神分裂癥、AD這些大市場，一些罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也在2024年迎來了突破。
比如，3月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Orchard開發(fā)的基因療法Lenmeldy，這是第一種治療變色性白細(xì)胞營養(yǎng)不良癥（MLD）的基因療法，MLD是一種罕見且危及生命的機體代謝系統(tǒng)遺傳性疾病，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)估計發(fā)生率約為1/10萬新生兒。
6月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因療法Elevidys的擴展適應(yīng)癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中。無論患兒是否能夠行走，盡管該療法對不可行走的患者，尚未確認(rèn)試驗中滿足主要療效終點；9月份，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了首個治療C型尼曼-匹克病的藥物Miplyffa上市。
總的來說，CNS過山車在2024年產(chǎn)生的刺激多于顛簸。
與此同時，所有人都清楚，CNS新藥開發(fā)難度巨大，但另一面也代表著藥物研發(fā)的高壁壘與嚴(yán)重未滿足的臨床需求，一旦研發(fā)成功，創(chuàng)收不可估量。
因此，那些突破性新藥的接連成功，激勵著藥企無視失敗、前赴后繼。
比如，雖然Sage失敗了，但亨廷頓領(lǐng)域開始看到更多的牽引力。Prilenia Therapeutics、Wave Life Sciences和uniQure都在關(guān)注批準(zhǔn)可以解決疾病根本原因的療法的途徑。
投資也在增加。近期，諾華與PTC Therapeutics公司達(dá)成價值近30億美元的合作，推進后者亨廷頓病候選藥物PTC518研發(fā)。今年，諾華還與Voyager公司達(dá)成13億美元交易，推進亨廷頓等疾病的研究。
再比如，雖然AD領(lǐng)域的失敗率極高，但藥企依然在堅定布局。
不怕輸?shù)陌S，10月份再次斥巨資押注阿爾茲海默癥，以14億美元收購Aliada，后者的核心資產(chǎn)是ALIA-1758，目前處于臨床I期試驗開發(fā)階段的抗淀粉樣蛋白抗體。
武田則以1億美元預(yù)付款+最高21億美元里程碑款，拿到AC Immune靶向有毒形式淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法，包括用于治療AD的ACI-24.060的全球獨家選擇和許可權(quán)。
渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來的donanemab在過去兩年中分別獲批，成為首批針對阿爾茨海默病的Aβ單抗療法。顯然，其他大藥企也不想錯過這一塊大蛋糕。
不過，過去一年，整個領(lǐng)域過山車般的曲折，依然提醒著我們，大腦是一個多么復(fù)雜又精密的黑匣子。
期待過往幾十年的探索與失敗，能夠為我們剔除一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業(yè)的漸進進步，為更多患者帶去曙光。