文｜氨基觀察
2024年以來，自免領域的TCE徹底火了。
海外大藥企持續(xù)押注該領域，國產(chǎn)TCE也隨之坐上了風口，誕生了國內(nèi)Biotech出海史上兩項價值巨大的交易，包括同潤生物和默沙東達成CD3/CD19雙抗的收購，合作首付款為7億美元，僅次于BMS與百利天恒關于雙抗ADC的合作；
以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款為3億美元，也是較高的水平。
自免TCE的大火是事實，但不可否認，這一領域也充滿了未知數(shù)。
1月10日，從腫瘤轉(zhuǎn)型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打擊：核心管線CD20xCD3雙抗IGM-2323在自免領域展現(xiàn)的B細胞耗竭深度讓人失望。
IGM不得不終止IGM-2323的研發(fā)，以及另一款TCE IGM-2644也被迫終止。原因在于，兩款TCE的設計思路相同，都采用IgM抗體。但從IGM-2323的表現(xiàn)來看，成功概率可能不大。
失敗的消息，讓IGM的股價大跌近70%，市值只剩下1.24億美元。
IGM的遭遇不會是普遍現(xiàn)象。但一定程度上，它如同風向標指明一件事——這個黃金賽道，注定會冰火兩重天，火爆的同時，掉隊者也會持續(xù)出現(xiàn)。
/ 01 / 放棄腫瘤，押注自免
過去幾年，在自免的熱潮下，許多專注于腫瘤研發(fā)的biotech，因為各種原因轉(zhuǎn)道自免賽道。IGM也正是這樣一家公司。
作為曾經(jīng)的明星腫瘤biotech，IGM輝煌過，市值曾經(jīng)超過60億美金。但隨著臨床研究的不盡如人意，以及與賽諾菲等重磅合作伙伴的分道揚鑣，迫使它做出戰(zhàn)略選擇。
2023年12月，面對持續(xù)減少的現(xiàn)金，IGM開始轉(zhuǎn)向：放棄血液瘤的研發(fā)，進入自免領域。
彼時，IGM手中的兩款TCE，CD20xCD3雙抗IGM-2323、CD38xCD3雙抗IGM-2644均在血液瘤領域進行探索，前者針對非霍奇金淋巴瘤，后者針對多發(fā)性骨髓瘤。
但IGM決定停止兩款TCE在血液瘤的研發(fā)，理由是競爭格局不佳。當然，這并不意味著IGM徹底放棄腫瘤管線，其還有IgM抗體aplitabart在結直腸癌領域進行探索。
只是，2023年年末的決定，看起來并不“完美”，現(xiàn)金消耗速度仍然超出預期。2023年9月末，公司賬上現(xiàn)金余額3.87億美元；一年之后的2024年9月末，已經(jīng)只剩下2.19億美元。
面對繼續(xù)縮水的現(xiàn)金，2024年10月，IGM希望進一步聚焦，“專注于自身免疫性疾病的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)向”。
這意味著，這家生物技術公司的資源將用于其在自免的TCE管線。
其中，CD20 x CD3雙抗IGM-2323已經(jīng)在類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肌炎的臨床試驗中進行評估，預計在2025年讀出臨床數(shù)據(jù)。
至于CD38 x CD3雙抗IGM-2644，則是在2024年底開始全身性重癥肌無力的臨床試驗。
IGM可能也是眾多資本寒冬中biotech的縮影，面對持續(xù)惡化的現(xiàn)金流，只能不斷調(diào)整再調(diào)整，以讓自己能夠把有限的資源聚焦在最有可能跑出來的領域。
/ 02 / 理想豐滿，現(xiàn)實骨感
IGM全面押注自免TCE也并不讓人感到意外。
正如上文提及，去年以來，自免TCE受到了市場的追逐，MNC蜂擁而至，購買意愿強烈，同時，也愿意支付高額的首付款。對于IGM而言，一旦兩款TCE之一在早期臨床中結果積極，就有可能實現(xiàn)對外BD，從而全面復活。
而IGM自身的技術理念，也讓其具備這一可能：IGM的抗體研發(fā)思路，與獲批的主流藥物略有不同。
抗體的類型分為免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）等。過去40年，獲批的抗體主要是IgG類型。
不過，IGM希望開發(fā)IgM類型的抗體，其邏輯是IgM抗體有10個結合結構域，而IgG抗體有2個，這可能導致對靶細胞的總結合能力更高。
其TCE也正是基于上述邏輯構建。IGM-2323通過將親和力成熟的IgG抗體結合域嫁接到IgM抗體的多聚體框架上，并將結合CD3的單鏈Fv結構域融合到J鏈上，充分利用了IgM的親合力和IgG抗體的高親和力和高特異性。
在IGM看來，IGM-2323可在顯著提升T細胞殺傷能力的同時，顯著降低常規(guī)IgG雙特異性抗體所帶來的細胞因子風暴（CRS）。療效更好，安全性更高，無疑能夠在自免領域更有作為。
只是，理想很豐滿，但現(xiàn)實很骨感。
1月10日，IGM宣布，在類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的Ib期研究中，IGM-2323療效不佳。
“B細胞耗竭的深度和一致性不足以滿足我們成功的高標準”，首席執(zhí)行官Mary Beth Harler表示。很顯然，IGM的抗體研發(fā)思路并不一定正確，至少IGM-2323未能讓其看到成功的可能。
鑒于此，IGM也順勢終止了IGM-2644的研發(fā)，徹底轉(zhuǎn)型自免的路看起來遇到了困難。受該消息影響，公司股價在1月10日大跌66.29%。
/ 03 / 冰火兩重天，下一個掉隊的是誰
IGM的遭遇，可能也充分詮釋了創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)：九死一生。而這種情況，在火熱的TCE自免領域，必然還會上演。
TCE一直在升級的路上。血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進的BiTE因為沒有半衰期，所以采用連續(xù)靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。
為了解決這一問題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc段，半衰期得到了很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進一步降低了CRS反應。這也為血液瘤TCE雙抗帶來了更高的預期。
目前，技術迭代探索仍在繼續(xù)。第三代血液瘤TCE雙抗為了進一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時間的證明，但無疑帶來了更高的希望。
總體來看，TCE雙抗需要解決的問題還比較多，例如提高依從性和組裝效率，這也必然是自免市場的焦點。畢竟，相對于腫瘤藥物，自免藥物對于依從性、安全性等要求更為嚴苛。
而火熱的自免領域，也不是同質(zhì)化競爭。例如，上文提及的GSK大并購案例中，GSK就認為CMG1A46分子設計有特點：對CD19和CD20陽性B細胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關的毒性。
GSK指出，臨床前研究已經(jīng)表明，“血液和組織中快速、深入的B細胞耗竭，這可能會導致患者產(chǎn)生更持久的反應”。
也正因此，GSK對該分子寄予厚望，希望將CMG1A46用于B細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN），并有可能擴展到相關的自身免疫性疾病。
只是，在徹底上岸之前，這種構思也僅僅只是構思，誰也無法清楚抗體在人體內(nèi)將會有如何表現(xiàn)。IGM的處境，可能也給所有入局TCE自免市場的選手提了一個醒。