文｜動(dòng)脈網(wǎng)
近期，日本醫(yī)藥市場(chǎng)重磅信息不斷。
先是在2024年12月27日，第一三共Datroway在日本正式獲批上市，這是日本首個(gè)獲批用于治療HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的TROP-2 ADC藥物。幾天后，由大鵬藥品開發(fā)的Jeselhy也在日本順利獲批，Jeselhy是全球首個(gè)上市的熱休克蛋白90抑制劑，主要應(yīng)用于四線治療胃腸道間質(zhì)瘤，這填補(bǔ)了臨床后線治療的空白。
據(jù)悉，在剛剛過去的2024年，日本厚生勞動(dòng)省共批準(zhǔn)近150個(gè)新藥上市許可，雖然大部分仍然是以日本本土藥和MNC重磅藥為主，但也罕見地出現(xiàn)了不少中國(guó)創(chuàng)新藥的身影。比如在2024年6月，海和藥物旗下MET抑制劑谷美替尼片在日本正式獲批，這是首個(gè)以中國(guó)企業(yè)為主體在日本申報(bào)獲批上市的創(chuàng)新藥；另外在2024年9月，和黃醫(yī)藥呋喹替尼也在日本順利上市，并成為上海首個(gè)在美日歐均獲批的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。
除了已獲批藥物，當(dāng)前還有不少國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正在排隊(duì)上市。以復(fù)宏漢霖為例，其自主研發(fā)的斯魯利單抗聯(lián)合療法Ⅲ期臨床已獲日本許可，并在2024年10月完成日本首例患者給藥；信達(dá)生物最近也有大進(jìn)展，其Claudin18.2抗體IBI343在日本的臨床研究目前已進(jìn)入Ⅲ期，獲批在即。另外，包括恒瑞、百濟(jì)、亦諾微、思路迪、魯南、東曜、宣泰等多家國(guó)內(nèi)頭部biotech，也都有重磅藥當(dāng)前正加速?zèng)_擊日本市場(chǎng)。
圖1.日本Ⅲ期臨床試驗(yàn)每例患者的花費(fèi)與全球和美國(guó)的對(duì)比
這絕對(duì)是難以見到的一幕，畢竟在過去，日本市場(chǎng)一直被國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥排除在外。這一方面是因?yàn)槠浞ㄒ?guī)嚴(yán)格，在上市過程中需要處理各種細(xì)節(jié)和流程問題；另一方面則是因?yàn)槠溲邪l(fā)成本高，以腫瘤藥為例，日本每一例患者的試驗(yàn)費(fèi)用比美國(guó)高44%，高出部分主要源于其高昂的人工成本。
那么，到底是什么力量讓中國(guó)創(chuàng)新藥在當(dāng)前開始頻繁登陸日本，這背后又隱藏了怎樣的出海邏輯和發(fā)展機(jī)遇？答案或許就藏在這批率先獲批的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥之中。
日本，猛踩出海油門
近幾年，在內(nèi)需不斷刺激下，出海逐漸成為了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的關(guān)鍵詞。最開始，大家主要是瞄向歐美市場(chǎng)，但近些年，東南亞、南美、非洲等地也開始頻繁進(jìn)入公眾視野，并成為中國(guó)創(chuàng)新藥出海新的目的地。
為什么沒有日本？這其實(shí)并不難回答。因?yàn)樵谠囼?yàn)規(guī)定和流程細(xì)節(jié)上都更為嚴(yán)格，所以日本獲批新藥難度較大，并且在時(shí)間和成本上也都需要更多的花費(fèi)，整體收益較差。再加上日本對(duì)于海外創(chuàng)新藥的獲批及上市，往往都有更高的要求和門檻，這使得中國(guó)創(chuàng)新藥總是望而卻步。
那么，為何想法在當(dāng)下突然轉(zhuǎn)變了？
這還得從多個(gè)方面說起。首先一點(diǎn)是市場(chǎng)，眾所周知，在1990年房地產(chǎn)泡沫破裂后，日本經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的“失去的30年”，但在近幾年，日本經(jīng)濟(jì)逐漸有回暖之勢(shì)。以最直接的股市為例，2024年日本股市終于結(jié)束了35年的“漫長(zhǎng)失去”，日經(jīng)指數(shù)刷新了1989年12月以來的歷史最高點(diǎn)，手握大量現(xiàn)金的日本企業(yè)一時(shí)間仿佛回到了要買下整個(gè)美國(guó)的1990年。而經(jīng)濟(jì)環(huán)境的改善，也為中國(guó)創(chuàng)新藥登陸日本打開了更多想象空間。
其次是在政策放寬上。據(jù)日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）新藥審查部門負(fù)責(zé)人安川孝志介紹，自2023年11月以來，PMDA逐漸意識(shí)到日本在藥物開發(fā)方面相對(duì)于全球創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)存在“藥滯”——日本藥物上市時(shí)間相較于歐美有4到5年的滯后。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，PMDA推出新舉措，允許在Ⅰ期試驗(yàn)中無(wú)需運(yùn)用日本本國(guó)人群數(shù)據(jù)（直至Ⅲ期試驗(yàn)開始之前），以此吸引全球早期的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）在日本進(jìn)行。
這無(wú)疑為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海日本打開了一扇門。以谷美替尼為例，在獲得Ⅰ期研究數(shù)據(jù)之后，海和藥物將日本患者納入GLORY研究關(guān)鍵性2期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，PMDA結(jié)合谷美替尼中日之間的研究數(shù)據(jù)，并大幅度參考了中國(guó)人群數(shù)據(jù)，最終批準(zhǔn)了該藥。亦諾微也有望效仿，目前正在考慮其溶瘤病毒產(chǎn)品MVR-T3011在中美同時(shí)啟動(dòng)的Ⅱ期治療膀胱癌的MRCT方案是否將日本納入研究中。
圖2.2024年上半年日本PMDA全球首批新藥
最后是在天然優(yōu)勢(shì)上，如果不考慮審批難度和成本，日本本身也是絕佳的創(chuàng)新藥出海地。一方面是因?yàn)槠湫枨蟠笄腋顿M(fèi)能力強(qiáng)，日本是嚴(yán)重的老齡化國(guó)家，65歲以上老人占全球比例高達(dá)28%，老年治療藥物需求巨大，再加上其擁有健全的醫(yī)療保險(xiǎn)制度，因此市場(chǎng)購(gòu)買力極強(qiáng)。這在呋喹替尼身上也得到了驗(yàn)證，2024年9月，呋喹替尼在日本獲批，10月31日其全球銷售額就已超過2億美元，和黃醫(yī)藥還因此收到武田2千萬(wàn)美元里程碑付款。
另一方面還體現(xiàn)在日本完善的審查體系上，這對(duì)創(chuàng)新藥獲批同樣有幫助。以結(jié)直腸癌為例，雖然中日在該疾病上都有很大的患者群體，但國(guó)內(nèi)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)大多都已在晚期，而日本則有所不同，由于日本在早期篩查方面發(fā)展成熟，所以結(jié)直腸癌患者主要為早期，這使得其在預(yù)后OS（無(wú)進(jìn)展生產(chǎn)時(shí)間）方面會(huì)長(zhǎng)很多。這也就是為什么復(fù)宏漢霖要將ASTRUM-015研究Ⅲ期階段放在日本，并把日本作為出海的重要目標(biāo)。
對(duì)此，某資深人士談道，“對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥來說，日本一直是非常特殊的市場(chǎng)，其法規(guī)嚴(yán)格，成本高昂，所以并不首選日本，也缺乏成功打入日本的案例。但這種情況正在發(fā)生改變，日本或許會(huì)成為一個(gè)新大陸，而那些率先登陸的中國(guó)創(chuàng)新藥，有望搶得先機(jī)?！?/p>
“借殼”上市，更有性價(jià)比
“借殼”，不僅體現(xiàn)在藥企上市，還體現(xiàn)在創(chuàng)新藥出海獲批。
以傳奇生物西達(dá)基奧侖賽（CARVYKTI）為例，2024年8月，其正式在中國(guó)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)第6款CAR-T產(chǎn)品。但其實(shí)早在2022年，西達(dá)基奧侖賽就已先后登陸美、歐、日三地，而從審批周期來看，其在日本用時(shí)最短，從注冊(cè)到上市僅294天，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于FDA以及EMA的審批周期。
圖3.中美歐日CAR-T審評(píng)效率對(duì)比
這背后當(dāng)然離不開強(qiáng)生的推動(dòng)。2017年12月，原強(qiáng)生旗下楊森制藥與傳奇生物簽訂了全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化西達(dá)基奧侖賽。而正是依托強(qiáng)生的經(jīng)驗(yàn)和資源，西達(dá)基奧侖賽在日本的上市之路格外順利，沒有退審和發(fā)補(bǔ)，并且上市之后迅速在日本市場(chǎng)大賣，2023年全球銷售額很快來到5億美元，同比增長(zhǎng)275.9%。
谷美替尼的出海同樣是站在巨人的肩膀上。2024年2月，海和藥物與大鵬藥品成功簽署一項(xiàng)關(guān)于谷美替尼在日本、亞洲（不包括中國(guó)）及大洋洲的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可協(xié)議，短短4個(gè)月后，谷美替尼就在日本獲批上市。在這個(gè)過程之中，作為日本癌癥領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)，大鵬藥品幫助海和與日本多家頭部腫瘤醫(yī)院建立聯(lián)系，并且在關(guān)鍵的注冊(cè)和審批環(huán)節(jié)，大鵬也提供了很多幫助。
另外還有一個(gè)典型案例是呋喹替尼。2023年1月，和黃醫(yī)藥就呋喹替尼與武田制藥簽訂了總額高達(dá)11.3億美元的BD合作，這一度刷新了中國(guó)小分子新藥出海授權(quán)交易紀(jì)錄。作為日本最大的制藥企業(yè)和日本轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，武田擁有眾多專項(xiàng)資源和經(jīng)驗(yàn)，這都給呋喹替尼在日上市提供了重要籌碼。事實(shí)也證明了這一點(diǎn)，2024年9月，呋喹替尼順利登陸日本，登錄之后，業(yè)績(jī)迅速大漲。
不難看出，當(dāng)前在日上市的中國(guó)創(chuàng)新藥大多是以“借殼”為主。事實(shí)上，這也被看做是當(dāng)前中國(guó)創(chuàng)新藥出海日本最具性價(jià)比的方式。
圖4.PMDA從IND到NDA的流程圖（圖源：2023蘇州中國(guó)DIA年會(huì)）
這一方面是因?yàn)槌晒β省?jù)知情人士透露，如果要在日本申報(bào)上市，必須要先建團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)MAH營(yíng)業(yè)資質(zhì)，或者找當(dāng)?shù)鼐哂蠱AH營(yíng)業(yè)資質(zhì)的代理人申報(bào)上市，而通過與日本本土藥企合作就可以很好地解決這一點(diǎn)。另外，日本咨詢制度分類細(xì)致，涵蓋試驗(yàn)啟動(dòng)之前、生物等效性試驗(yàn)、安全性和藥學(xué)研發(fā)、1期試驗(yàn)啟動(dòng)前、2期試驗(yàn)啟動(dòng)前、2期試驗(yàn)結(jié)束以后、NDA之前及上市后臨床研究等多個(gè)階段，每個(gè)階段都需要用日語(yǔ)溝通和提交材料，而如果有日本本土企業(yè)加持，則可以極大程度克服語(yǔ)言障礙，加快獲批進(jìn)度。
另一方面則是成本問題。正如前文所說，日本因?yàn)榱鞒谭比咴偌由先斯こ杀靖撸虼嗽讷@批過程中往往需要大量花費(fèi)，但如果能夠觸達(dá)到本土藥企，通過借助他們的醫(yī)療資源，或者直接運(yùn)用他們自身的實(shí)驗(yàn)室等，則可以有效緩解在試驗(yàn)過程中的資金壓力，從而將利潤(rùn)率大幅提高。
為此，某資深人士直言，“對(duì)于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥來說，至于進(jìn)入日本市場(chǎng)的路徑，‘抱大腿’無(wú)疑是最佳選擇。就像傳奇與強(qiáng)生那樣找到理想的合作伙伴，不僅可以加速產(chǎn)品上市進(jìn)程，同時(shí)還可以節(jié)約獲批成本，并且在上市之后還能快速變現(xiàn)，這顯然比自身‘單打獨(dú)斗’要容易很多?！?/p>
中日創(chuàng)新藥進(jìn)入“蜜月期”，未來有無(wú)限可能
在過去，中日之間的合作主要是圍繞中藥展開。一組數(shù)據(jù)剛好可以證明這一點(diǎn)：據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)如今全球70%以上的中藥專利，都被日本“漢方藥”所占據(jù)，而在日本6萬(wàn)家藥店中，經(jīng)營(yíng)漢方制劑的達(dá)80%以上。在這背后，是日本藥企大量收并購(gòu)中國(guó)中藥的結(jié)果。
不過在近幾年，日本藥企開始逐漸放下對(duì)中藥的執(zhí)念，反而對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥展現(xiàn)出了更大興趣，包括武田、第一三共、安斯泰來、衛(wèi)材、大鵬藥品、中外制藥、大?？毓傻龋诙加写箢~BD中國(guó)創(chuàng)新藥的經(jīng)歷。尤其以武田為例，光是與和黃和亞盛的兩筆合作，總交易金額就已高達(dá)25億美元。此外，武田還把早期試驗(yàn)放在中國(guó)，目前在中國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)日益壯大，未來將與中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)生更多聯(lián)系。
而隨著這種交易合作愈發(fā)頻繁，未來還會(huì)有更多中國(guó)創(chuàng)新藥登陸日本，并在日本獲取更大的回報(bào)。典型案例如亞盛醫(yī)藥，借助于武田這筆關(guān)鍵性BD，其不僅實(shí)現(xiàn)了扭虧為盈，并且未來還將繼續(xù)躺贏，根據(jù)權(quán)威預(yù)測(cè)，奧雷巴替尼有望成為接近40億美元的全球產(chǎn)品。而在此推動(dòng)下，2024年年底，亞盛正式向美股發(fā)起了沖擊。
除了中日創(chuàng)新藥在BD層面的合作，在臨床上其實(shí)也有密切往來，最關(guān)鍵的一點(diǎn)就是在早期臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)方面的嘗試。
圖5.近年將中日納入各藥廠MRCT的數(shù)量情況（圖源：中國(guó)藥促會(huì)）
過去幾年，中日一直在早期臨床數(shù)據(jù)相互接受上有激烈討論，并且當(dāng)前已經(jīng)有一些實(shí)質(zhì)進(jìn)展，比如日本，目前就已經(jīng)免除早期階段需日本本土人群參與的硬性要求；中國(guó)也是如此，近些年，不斷在MRCT上進(jìn)行改革，鼓勵(lì)早期臨床試驗(yàn)全球同步開展，并接受境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)和審批流程簡(jiǎn)化。據(jù)CDE《2023年中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告》，MRCT在中國(guó)開展已達(dá)290項(xiàng)，這其中包含了大量日本藥企。
對(duì)此，某資深人士談道，“中國(guó)與日本在大多數(shù)項(xiàng)目上，對(duì)ICH E5內(nèi)在和外在種族因素的考慮都十分接近。同時(shí)，ICH E17還包含‘集中區(qū)域’的概念，即在試驗(yàn)計(jì)劃階段匯集一些國(guó)家和地區(qū)，這里的受試者被認(rèn)為與研究中疾病和/或藥物在內(nèi)在和/或外在因素方面有足夠的相似性。中日同為東亞人種，在基因、疾病譜等方面差異不大，再加上患者群體高度集中，這都為中日臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)提供了有利支撐?！?/p>
于是，一個(gè)答案當(dāng)前已經(jīng)愈發(fā)清晰，即在國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海如火如荼，甚至是逐漸內(nèi)卷化的大前提下，一直被回避的日本或許是一個(gè)不錯(cuò)的增長(zhǎng)點(diǎn)和突破口。而那些率先布局并登陸的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，或許會(huì)搶得第一波紅利，在當(dāng)前艱難的市場(chǎng)環(huán)境中手握更多未來的籌碼。