文｜氨基觀察

1月16日，勃林格殷格翰公布了iclepertin治療成人精神分裂癥認知障礙的3期臨床項目CONNEX的主要結果，該項目的主要終點和關鍵次要終點均未達到預期。基于此，勃林格殷格翰決定立即終止長期拓展試驗CONNEX-X。

這是近期在精神分裂癥領域折戟的第二家巨頭藥企。此前不久，艾伯維收購Cerevel所得的“王牌項目”emraclidine，在兩項針對精神分裂癥的II期研究中未能達到預期終點。

這一教訓迫使艾伯維重新審視其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域的投資策略。在2025年的JPM大會上，艾伯維對外透露：“未來在早期數(shù)據(jù)研究上投入大量資金時，我們肯定會重新權衡考量?！?/p>

不過，在CNS領域，藥企們的態(tài)度呈現(xiàn)兩極分化。有的更為謹慎，有的卻仍在大舉進攻。

2025年JPM會議首日，強生成為焦點，其宣布以146億美元收購專注于CNS領域的Intra-Cellular，旨在獲取其重磅抗精神病藥物Caplyta。

一旦收購成功，這將超越對Karuna、Cerevel的收購案，成為2023年以來CNS領域最具規(guī)模的一筆并購交易。

態(tài)度的巨大差異也反映出，在CNS領域，跨國大藥企們已產(chǎn)生明顯分歧。

/ 01 / 更謹慎的艾伯維

艾伯維變得更謹慎在情理之中，Cerevel的收購讓其損失慘重。

2023年年底，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel，后者的核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構調節(jié)劑emraclidine，這是精神分裂癥領域的潛在突破選手。

龐大的患者群體和對新療法的迫切需求，使精神分裂癥成為大藥企的掘金之地，艾伯維也希望有所建樹。Emraclidine或許能讓艾伯維實現(xiàn)這一愿望。

根據(jù)1b期試驗B部分的結果，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或因治療導致的受試者停藥。也正因此，Cerevel贏得了艾伯維的青睞，最終以高溢價出售。

然而，結果并不如人意。正如上文所述，兩項針對精神分裂癥的II期研究未能達到預期終點。Emraclidine的表現(xiàn)遠不如Cerevel公布的1b期試驗結果，這也讓艾伯維吃了啞巴虧。上周，艾伯維計提了大約35億美元的減值費用，以反映emraclidine臨床挫折對其賬面的影響。

不過，這場賭局的失利，既有天災，也有人禍因素。從第一次提出收購邀約，到最終拿下Cerevel，艾伯維只用了不到兩個月的時間，難以判斷是果斷還是武斷。

沖動的決策付出了代價。艾伯維必然需要重新反思其對神經(jīng)精神病學的投資。

因此，在2025年JPM大會上，盡管艾伯維高管表示，公司仍然愿意承擔“經(jīng)過計算的風險”，但同時也明確表示，對于早期CNS資產(chǎn)的重大投資，會更加謹慎。

/ 02 / 大舉進攻的強生

而強生的樂觀也不讓人感到意外。

作為一家專注CNS藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企，Intra-Cellular目前的核心資產(chǎn)是一款每日1次口服抗精神病藥物Caplyta。

這是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑和多巴胺受體D2調節(jié)劑，最早由百時美施貴寶研發(fā)，2015年Intra-Cellular獲得許可，進行全球開發(fā)。

從機制上看，lumateperone可部分激動多巴胺D1和D2受體，拮抗5-HT2A受體，抑制DA和5-HT轉運體，以及促進NMDA受體的NR2B亞基活化，因此Caplyta在多種CNS疾病中展現(xiàn)出了治療潛力。

2019年12月，Caplyta被FDA批準用于治療精神分裂癥成人患者，2021年12月又獲批用于輔助治療與I型或Ⅱ型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）相關的抑郁發(fā)作。

在這兩大適應癥的支撐下，Caplyta已經(jīng)展現(xiàn)出了不菲的商業(yè)化潛力。2023年，其銷售額已經(jīng)達到4.62億美元，同比增長86%；2024年繼續(xù)增長，前三季度銷售額達到4.82億美元，預計全年最高可達6.85億美元。

不出意外，Caplyta還將繼續(xù)快速增長。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3項新適應癥上市申請，用于重度抑郁癥（MDD）的輔助治療，這是更大的適應癥。

在美國，大約240萬成年人患有精神分裂癥，610萬成年人患有雙相情感障礙，2100萬成年人患有MDD。

按照強生的說法，如果獲批，Caplyta有望成為過去15年中首個獲批治療MDD及雙相I型和II型抑郁癥狀的藥物。正因此，在強生眼中，Caplyta的銷售峰值將達到50億美元。

對于強生來說，拿下一款峰值50億美元的重磅炸彈，既能補強CNS布局，更能在應對即將到來的專利懸崖面前，多幾分從容。

/ 03 / 持續(xù)存在的分歧

艾伯維、強生的一左一右，反映了CNS領域可能會持續(xù)存在的“分歧”：謹慎的人存在，樂觀的人也不會消失。

樂觀在于，CNS領域巨大的機遇。CNS疾病是公認的藥物治療貢獻度最低和臨床未滿足需求最高的疾病領域之一。據(jù)WHO預測，20年內，CNS疾病將成為第二大致死源。

大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)不亞于腫瘤及心血管疾病患者，藥物市場空間足夠大；多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床有效性不足，存在大量未滿足的臨床需求。

所以，CNS領域注定會吸引諸多藥企的入局。

但謹慎也不會消失。

雖然CNS領域前景誘人，但成功的難度堪稱地獄模式：有數(shù)據(jù)顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)成功率僅為6%，不足其他藥物研發(fā)成功率的一半。

核心原因在于，從機制不明，到動物模型難驗證、臨床開發(fā)難度大，每一項都是CNS藥物開發(fā)的攔路虎。

以精神分裂癥陰性癥狀藥物為例，當前全球尚未有治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲得批準上市，原因在于兩點：

第一，機制并不明確。精神分裂癥是一類極為復雜的疾病，目前來看，陽性和陰性癥狀患者的發(fā)病機制并不相同。

例如，認可度最高的多巴胺假說顯示，陽性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過度活躍的結果，而陰性癥狀、動力喪失和認知障礙則被認為是由額葉和其他中腦邊緣結構的低多巴胺能功能引起的?；疾C制尚不明確，這使得對癥藥物研發(fā)面臨著極大的挑戰(zhàn)。

第二，臨床開發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導致針對該疾病的臨床開發(fā)難度極大。例如，由于患者的異質性很大，最終效果無法有效評估；再比如，患者的發(fā)病時間可能不是持續(xù)的，只是在特定節(jié)點發(fā)作，這也導致很難評估藥物的長期效果。

種種因素導致，精神分裂癥陰性癥狀的藥物研發(fā)，埋葬了太多充滿理想的淘金者。而這，也恰恰是CNS領域研發(fā)的一個縮影。

所以，是在穩(wěn)健前行中守護既有成果，還是在大膽突破中開辟全新版圖，在CNS領域的抉擇，承載著企業(yè)對醫(yī)藥創(chuàng)新價值的深刻理解，更關乎當下的風險權衡。

客觀存在的現(xiàn)實，注定了“分歧”注定不會消失。