文｜氨基觀察
1月16日，勃林格殷格翰公布了iclepertin治療成人精神分裂癥認(rèn)知障礙的3期臨床項目CONNEX的主要結(jié)果，該項目的主要終點和關(guān)鍵次要終點均未達(dá)到預(yù)期。基于此，勃林格殷格翰決定立即終止長期拓展試驗CONNEX-X。
這是近期在精神分裂癥領(lǐng)域折戟的第二家巨頭藥企。此前不久，艾伯維收購Cerevel所得的“王牌項目”emraclidine，在兩項針對精神分裂癥的II期研究中未能達(dá)到預(yù)期終點。
這一教訓(xùn)迫使艾伯維重新審視其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的投資策略。在2025年的JPM大會上，艾伯維對外透露：“未來在早期數(shù)據(jù)研究上投入大量資金時，我們肯定會重新權(quán)衡考量。”
不過，在CNS領(lǐng)域，藥企們的態(tài)度呈現(xiàn)兩極分化。有的更為謹(jǐn)慎，有的卻仍在大舉進(jìn)攻。
2025年JPM會議首日，強(qiáng)生成為焦點，其宣布以146億美元收購專注于CNS領(lǐng)域的Intra-Cellular，旨在獲取其重磅抗精神病藥物Caplyta。
一旦收購成功，這將超越對Karuna、Cerevel的收購案，成為2023年以來CNS領(lǐng)域最具規(guī)模的一筆并購交易。
態(tài)度的巨大差異也反映出，在CNS領(lǐng)域，跨國大藥企們已產(chǎn)生明顯分歧。
/ 01 / 更謹(jǐn)慎的艾伯維
艾伯維變得更謹(jǐn)慎在情理之中，Cerevel的收購讓其損失慘重。
2023年年底，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel，后者的核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑emraclidine，這是精神分裂癥領(lǐng)域的潛在突破選手。
龐大的患者群體和對新療法的迫切需求，使精神分裂癥成為大藥企的掘金之地，艾伯維也希望有所建樹。Emraclidine或許能讓艾伯維實現(xiàn)這一愿望。
根據(jù)1b期試驗B部分的結(jié)果，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或因治療導(dǎo)致的受試者停藥。也正因此，Cerevel贏得了艾伯維的青睞，最終以高溢價出售。
然而，結(jié)果并不如人意。正如上文所述，兩項針對精神分裂癥的II期研究未能達(dá)到預(yù)期終點。Emraclidine的表現(xiàn)遠(yuǎn)不如Cerevel公布的1b期試驗結(jié)果，這也讓艾伯維吃了啞巴虧。上周，艾伯維計提了大約35億美元的減值費用，以反映emraclidine臨床挫折對其賬面的影響。
不過，這場賭局的失利，既有天災(zāi)，也有人禍因素。從第一次提出收購邀約，到最終拿下Cerevel，艾伯維只用了不到兩個月的時間，難以判斷是果斷還是武斷。
沖動的決策付出了代價。艾伯維必然需要重新反思其對神經(jīng)精神病學(xué)的投資。
因此，在2025年JPM大會上，盡管艾伯維高管表示，公司仍然愿意承擔(dān)“經(jīng)過計算的風(fēng)險”，但同時也明確表示，對于早期CNS資產(chǎn)的重大投資，會更加謹(jǐn)慎。
/ 02 / 大舉進(jìn)攻的強(qiáng)生
而強(qiáng)生的樂觀也不讓人感到意外。
作為一家專注CNS藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企，Intra-Cellular目前的核心資產(chǎn)是一款每日1次口服抗精神病藥物Caplyta。
這是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑和多巴胺受體D2調(diào)節(jié)劑，最早由百時美施貴寶研發(fā)，2015年Intra-Cellular獲得許可，進(jìn)行全球開發(fā)。
從機(jī)制上看，lumateperone可部分激動多巴胺D1和D2受體，拮抗5-HT2A受體，抑制DA和5-HT轉(zhuǎn)運體，以及促進(jìn)NMDA受體的NR2B亞基活化，因此Caplyta在多種CNS疾病中展現(xiàn)出了治療潛力。
2019年12月，Caplyta被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥成人患者，2021年12月又獲批用于輔助治療與I型或Ⅱ型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）相關(guān)的抑郁發(fā)作。
在這兩大適應(yīng)癥的支撐下，Caplyta已經(jīng)展現(xiàn)出了不菲的商業(yè)化潛力。2023年，其銷售額已經(jīng)達(dá)到4.62億美元，同比增長86%；2024年繼續(xù)增長，前三季度銷售額達(dá)到4.82億美元，預(yù)計全年最高可達(dá)6.85億美元。
不出意外，Caplyta還將繼續(xù)快速增長。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3項新適應(yīng)癥上市申請，用于重度抑郁癥（MDD）的輔助治療，這是更大的適應(yīng)癥。
在美國，大約240萬成年人患有精神分裂癥，610萬成年人患有雙相情感障礙，2100萬成年人患有MDD。
按照強(qiáng)生的說法，如果獲批，Caplyta有望成為過去15年中首個獲批治療MDD及雙相I型和II型抑郁癥狀的藥物。正因此，在強(qiáng)生眼中，Caplyta的銷售峰值將達(dá)到50億美元。
對于強(qiáng)生來說，拿下一款峰值50億美元的重磅炸彈，既能補(bǔ)強(qiáng)CNS布局，更能在應(yīng)對即將到來的專利懸崖面前，多幾分從容。
/ 03 / 持續(xù)存在的分歧
艾伯維、強(qiáng)生的一左一右，反映了CNS領(lǐng)域可能會持續(xù)存在的“分歧”：謹(jǐn)慎的人存在，樂觀的人也不會消失。
樂觀在于，CNS領(lǐng)域巨大的機(jī)遇。CNS疾病是公認(rèn)的藥物治療貢獻(xiàn)度最低和臨床未滿足需求最高的疾病領(lǐng)域之一。據(jù)WHO預(yù)測，20年內(nèi)，CNS疾病將成為第二大致死源。
大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)不亞于腫瘤及心血管疾病患者，藥物市場空間足夠大；多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床有效性不足，存在大量未滿足的臨床需求。
所以，CNS領(lǐng)域注定會吸引諸多藥企的入局。
但謹(jǐn)慎也不會消失。
雖然CNS領(lǐng)域前景誘人，但成功的難度堪稱地獄模式：有數(shù)據(jù)顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)成功率僅為6%，不足其他藥物研發(fā)成功率的一半。
核心原因在于，從機(jī)制不明，到動物模型難驗證、臨床開發(fā)難度大，每一項都是CNS藥物開發(fā)的攔路虎。
以精神分裂癥陰性癥狀藥物為例，當(dāng)前全球尚未有治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲得批準(zhǔn)上市，原因在于兩點：
第一，機(jī)制并不明確。精神分裂癥是一類極為復(fù)雜的疾病，目前來看，陽性和陰性癥狀患者的發(fā)病機(jī)制并不相同。
例如，認(rèn)可度最高的多巴胺假說顯示，陽性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過度活躍的結(jié)果，而陰性癥狀、動力喪失和認(rèn)知障礙則被認(rèn)為是由額葉和其他中腦邊緣結(jié)構(gòu)的低多巴胺能功能引起的?；疾C(jī)制尚不明確，這使得對癥藥物研發(fā)面臨著極大的挑戰(zhàn)。
第二，臨床開發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導(dǎo)致針對該疾病的臨床開發(fā)難度極大。例如，由于患者的異質(zhì)性很大，最終效果無法有效評估；再比如，患者的發(fā)病時間可能不是持續(xù)的，只是在特定節(jié)點發(fā)作，這也導(dǎo)致很難評估藥物的長期效果。
種種因素導(dǎo)致，精神分裂癥陰性癥狀的藥物研發(fā)，埋葬了太多充滿理想的淘金者。而這，也恰恰是CNS領(lǐng)域研發(fā)的一個縮影。
所以，是在穩(wěn)健前行中守護(hù)既有成果，還是在大膽突破中開辟全新版圖，在CNS領(lǐng)域的抉擇，承載著企業(yè)對醫(yī)藥創(chuàng)新價值的深刻理解，更關(guān)乎當(dāng)下的風(fēng)險權(quán)衡。
客觀存在的現(xiàn)實，注定了“分歧”注定不會消失。