文｜動(dòng)脈網(wǎng)
雙抗正值風(fēng)口，三抗已初露苗頭。
2025年1月13日，先聲藥業(yè)旗下抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明宣布，已與全球制藥公司艾伯維（AbbVie）就其處于中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行臨床1期研究階段的，GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管線SIM0500達(dá)成許可選擇協(xié)議，艾伯維將支付給先聲再明一定的預(yù)付款以及最高10.55億美元的選擇性權(quán)益付款和里程碑付款，以及大中華區(qū)以外地區(qū)的銷(xiāo)售分成。
盡管單克隆抗體和雙特異性抗體在臨床治療上都發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，但對(duì)于惡性腫瘤的治療療效仍然有限。隨著抗體藥物的發(fā)展，同時(shí)靶向三個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的三特異性抗體，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)了非凡的應(yīng)用前景。
與雙特異性抗體相比，三特異性抗體還能夠與腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面的另一個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合，或橋接免疫細(xì)胞并阻斷雙信號(hào)通路等作用，更有利于將藥物或免疫細(xì)胞重定向至腫瘤部位，增強(qiáng)結(jié)合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。
因此，雖然當(dāng)下全球暫時(shí)沒(méi)有三抗藥物獲批，可是已經(jīng)有不少中國(guó)Biotech布局其中。同時(shí)，MNC也從2024年開(kāi)始布局，或許我們將在2025年的BD交易中看到越來(lái)越多的三抗管線。
MNC悄然入局
2024年三抗的交易數(shù)量超過(guò)了過(guò)去3年的總和且總額近80億美元。
與雙抗的雙靶點(diǎn)相比，三抗的抗體組合更加豐富多樣，也為抗體藥物的研發(fā)提供了更多的空間。因此，MNC開(kāi)始通過(guò)并購(gòu)、許可交易以及股權(quán)投資等方式入局三抗/多抗賽道。
近幾年三抗交易情況，據(jù)公開(kāi)信息收集整理
可以看到，包括輝瑞、艾伯維、GSK、吉利德以及默沙東這些MNC在2024年都已出手，特別是默沙東一年內(nèi)就花了近40億美元并購(gòu)兩家專注于三抗藥物開(kāi)發(fā)的公司，可見(jiàn)其對(duì)三抗的態(tài)度。
其中，以30億美元賣(mài)給默沙東的EyeBio值得一說(shuō)。EyeBio成立于2021年，迄今為止融資1.3億美元，而默沙東早在A輪就參與其中。2024年2月，EyeBio公布了其核心管線EYE103的1b/2a期臨床積極數(shù)據(jù)，隨后在5月，默沙東便出手并購(gòu)，到了8月，Clinicaltrials網(wǎng)站便出現(xiàn)了EYE103臨床2/3期試驗(yàn)的信息，可謂是惟快不破。
默沙東在2024年1月并購(gòu)Harpoon的交易則更凸顯默沙東對(duì)三抗的看好。此次交易除了收獲臨床中頗具前景的DLL3/CD3抗體管線外（MK6070），還得到了Harpoon多個(gè)三特異抗體平臺(tái)，其中包括在腫瘤微環(huán)境中特異性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特異抗體平臺(tái)這一前瞻性技術(shù)平臺(tái)。
值得注意的是，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)信息，MK6070和羅氏的RO7616789以及澤璟生物的ZG006是全球范圍內(nèi)僅有的三款進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三抗管線。到了8月份，第一三共與默沙東簽訂MK6070的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議（默沙東保留該藥在日本的獨(dú)家權(quán)力），第一三共將付出1.7億美元的首付款。
有意思的是Harpoon也曾出現(xiàn)在艾伯維的故事里，早在2019年，艾伯維以3000萬(wàn)美元+5000萬(wàn)美元的里程碑付款獲得了Harpoon旗下一條三抗管線的全球獨(dú)家授權(quán)。只是后來(lái)艾伯維對(duì)其重視不夠，將權(quán)益退回。
此次艾伯維花大價(jià)錢(qián)收購(gòu)先聲再明的三抗管線，很有可能是受到競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的影響。例如強(qiáng)生旗下就擁有CD38單抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3雙抗、甚至GPRC5DxCD3雙抗等多個(gè)多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域產(chǎn)品，而艾伯維自身僅有一款BCMAxCD3雙抗似乎顯得勢(shì)單力薄。
先聲再明的GPRC5D/BCMA/CD3三抗在前期研究中表現(xiàn)出了針對(duì)MM細(xì)胞的強(qiáng)大T細(xì)胞毒性效應(yīng)，腫瘤殺傷效果顯著，耐受性好，起效劑量低，停藥后腫瘤不復(fù)發(fā)等多重優(yōu)勢(shì)。對(duì)艾伯維而言，既然錯(cuò)過(guò)了GPRC5D/CD3雙抗，直接入局BCMA/GPRC5D/CD3三抗也不失為一種選擇。
從這些并購(gòu)事件不難看出，進(jìn)入臨床階段的三抗管線擁有較高的交易價(jià)值。此外，涉及熱門(mén)靶點(diǎn)的三抗管線，也極具BD潛力。目前，全球的三抗管線已經(jīng)開(kāi)始向腫瘤和自免這兩大市場(chǎng)推進(jìn)。
超100條管線在研，默沙東靠并購(gòu)領(lǐng)先
三抗的多樣性帶來(lái)的更多可能性，讓藥企趨之若鶩。
盡管目前尚未有三抗藥物獲批，但已有多家生物醫(yī)藥企業(yè)布局三特異性抗體，并研發(fā)設(shè)計(jì)出具有迭代優(yōu)勢(shì)的靶點(diǎn)組合藥物。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球三抗藥物管線已超百條，其中約有一半已進(jìn)入臨床階段，只是大多數(shù)尚處于臨床早期階段。
部分在研三抗管線，據(jù)公開(kāi)信息整理
MNC中，賽諾菲布局較多，如靶向Anti-CD3/CD38/CD28的SAR442257，其介導(dǎo)了強(qiáng)烈的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，與抗CD38單抗相比，SAR442257在體外對(duì)CD38高表達(dá)和CD38低表達(dá)的MM細(xì)胞均表現(xiàn)出高3~4個(gè)數(shù)量級(jí)的殺傷效力。SAR443579（NKp46/CD16/CD123）則有可能成為血液瘤患者的新選擇。輝瑞開(kāi)發(fā)的Anti-IL-13/IL-4/TSLP(PF-07275315)，屬于三功能融合蛋白，針對(duì)特應(yīng)性皮炎已進(jìn)入臨床2期。
從時(shí)間上來(lái)看，全球的三抗/多抗管線從2021年開(kāi)始大幅增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)同樣也是從這一年開(kāi)始出現(xiàn)增長(zhǎng)。到了2024年，已經(jīng)有多家中國(guó)Biotech布局三抗賽道，僅這一年，國(guó)內(nèi)就有超過(guò)10條三抗1類新藥管線首次在國(guó)內(nèi)獲批IND，進(jìn)展較快的包括天廣實(shí)、百利天恒、神州細(xì)胞、信達(dá)生物、嘉和生物、澤璟生物、恩沐生物、博銳生物以及普米斯等。
從適應(yīng)癥分布來(lái)看，三抗延續(xù)了單抗和雙抗類藥物類似的思路，最熱門(mén)的領(lǐng)域依然是腫瘤，整體管線占比超過(guò)50%，畢竟抗腫瘤藥物市場(chǎng)需求大、醫(yī)保覆蓋范圍廣，企業(yè)有推動(dòng)創(chuàng)新的動(dòng)力。
國(guó)產(chǎn)三抗百花齊放
國(guó)內(nèi)藥企正悄然加速三抗賽道的研發(fā)。
如基石藥業(yè)在2024年底宣布旗下用于治療多種實(shí)體瘤的管線CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體）已在澳大利亞遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。受此消息影響，公司股價(jià)一度上漲7%。
市場(chǎng)之所以如此熱情，既有康方雙抗在2024年的鋪墊，也有市場(chǎng)對(duì)于后續(xù)三抗爆發(fā)的期待。
從作用機(jī)制來(lái)看，PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體相對(duì)于康方PD-1/VEGF雙抗，anti-CTLA-4能促進(jìn)更多初始T細(xì)胞激活、遷移浸潤(rùn)至腫瘤組織。在第39屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)上基石藥業(yè)公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，CS2009展示出優(yōu)于潛在競(jìng)品(包括PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGFA雙抗以及抗PD-1/抗CTLA-4聯(lián)合療法)的抗腫瘤活性。
此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4雙抗目前也有4項(xiàng)適應(yīng)癥（非小細(xì)胞肺癌、胸膜間皮瘤、宮頸癌和頭頸鱗癌）處于臨床3期階段，且從前期數(shù)據(jù)來(lái)推斷成功概率較高。并且這些靶點(diǎn)都是成熟靶點(diǎn)，組合之下能覆蓋包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌等多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥。同時(shí)對(duì)于PD-(L)1療法響應(yīng)不佳的PD-L1低表達(dá)或PD-L1陰性的群體也能進(jìn)一步獲益。
如果說(shuō)康方的PD-1/VEGF雙抗有希望向K藥發(fā)起沖擊，那么基石藥業(yè)和宏成藥業(yè)都有布局的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗是否也有進(jìn)一步的空間呢？
三特異性抗體按照作用機(jī)制的不同主要分為：T細(xì)胞接合器、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、NK 細(xì)胞接合器、靶向三個(gè)腫瘤相關(guān)抗原、延長(zhǎng)半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。目前的國(guó)產(chǎn)三抗管線類型相對(duì)全面。
恩沐生物的CMG1A46藥物為靶向CD3/CD19/CD20的三特異性抗體，其適應(yīng)癥為急性淋巴細(xì)胞白血病、血液腫瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。CMG1A46同時(shí)靶向 T細(xì)胞表面的CD3以及B細(xì)胞上的兩個(gè)抗原表位CD20和CD19，通過(guò)募集CD3+T細(xì)胞增強(qiáng)T細(xì)胞功能，介導(dǎo)B細(xì)胞耗竭并殺死表達(dá)CD19/CD20的B細(xì)胞。
基石藥業(yè)的CS2006是靶向4-1BB/PD-L1/HSA的三特異性抗體，它是一款免疫檢查點(diǎn)抑制劑，同時(shí)靶向腫瘤免疫抑制性PD-1/PD-L1通路和腫瘤免疫刺激性4-1BB通路，發(fā)揮PD-L1阻斷作用以及4-1BB激活的協(xié)同效應(yīng)，僅局部激活腫瘤定向的特異性免疫應(yīng)答。
嘉和生物的GB263(Anti-EGFR/cMET/cMET)則走了靶向三個(gè)TAA的路徑。通過(guò)靶向EGFR和兩種不同的cMET表位，阻斷cMET及EGFR的信號(hào)通路，下調(diào)cMET和EGFR的蛋白水平。拓創(chuàng)生物的TAVO-412也選擇了類似思路。
普米斯生物的PM-8003是靶向PD-L1/TGF-β/VEGF的三功能融合蛋白，通過(guò)阻斷TGF-β通路可以減少Treg細(xì)胞的數(shù)量，增加效應(yīng)T細(xì)胞的活性，從而恢復(fù)對(duì)抗PD-L1治療的敏感性。
有意思的是，國(guó)產(chǎn)三抗才剛加速，四抗就已經(jīng)起步。
2024年12月20日，百利藥業(yè)GNC-038四特異性抗體注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA默示許可。9月20日，百利藥業(yè)GNC-077多特異性抗體注射液臨床試驗(yàn)也獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)。
基于GNC平臺(tái)，百利天恒開(kāi)發(fā)了多款候選藥物。其中，除未披露的GNC-077外，還有3款四特異性抗體已處于臨床開(kāi)發(fā)階段，包括GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。
可以看到國(guó)產(chǎn)多抗在腫瘤領(lǐng)域布局較為全面，考慮到近來(lái)MNC頻繁收購(gòu)雙抗資產(chǎn)，并著手將腫瘤雙抗管線拿去做自免臨床，未來(lái)三抗在自免市場(chǎng)同樣極具想象空間。
自免開(kāi)始卷三抗
TCE的熱浪終究開(kāi)始撲向了自免。
2024年TCE雙抗出盡了風(fēng)頭，如CD19/CD3，CD20/CD3等。2024年的交易顯示未來(lái)三抗TCE將是一個(gè)重要的發(fā)展方向。2024年10月，GSK宣布以8.5億美金收購(gòu)中國(guó)恩沐生物的三特異抗體CMG1A46，根據(jù)協(xié)議，GSK將向恩沐生物支付3億美金的首付款。
值得注意的是，新聞顯示GSK計(jì)劃開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CMG1A46，并將重點(diǎn)放在B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫疾病上，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN），并有可能擴(kuò)展到相關(guān)的自身免疫疾病。
據(jù)之前披露的信息，CMG1A46不僅可以殺傷CD19、CD20雙陽(yáng)性的B細(xì)胞，還可以清除CD19或者CD20單陽(yáng)性的細(xì)胞，同時(shí)在體外的半數(shù)效應(yīng)濃度僅為0.3pM，與傳統(tǒng)的1+1型CD20 TCE相比，具有更好的安全性和更強(qiáng)的活性。在體內(nèi)，CMG1A46可以在24小時(shí)內(nèi)快速的清除B細(xì)胞，與傳統(tǒng)CD20 TCE雙抗相比可以給到更高的劑量，在1mpk的劑量下對(duì)B細(xì)胞的清除持續(xù)了28天。
艾伯維此次收購(gòu)先聲藥業(yè)的SIM0500三抗，在血液瘤之外，BCMA和GPRC5D靶點(diǎn)在某些自免疾病的B細(xì)胞上也有表達(dá)，現(xiàn)有靶向BCMA的藥物已經(jīng)在干燥綜合癥、NMOSD、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免疾病中展現(xiàn)出療效。未來(lái)SIM0500在自免領(lǐng)域同樣具有開(kāi)發(fā)潛力。
有意思的是，NewCo的風(fēng)也開(kāi)始吹到國(guó)產(chǎn)多抗上。
2025年1月，藥明生物與Candid Therapeutics達(dá)成研究服務(wù)合作協(xié)議，Candid將擁有一款基于藥明生物通用型多特異性抗體專利技術(shù)平臺(tái)WuXiBody發(fā)現(xiàn)的，處于臨床前開(kāi)發(fā)階段的三特異性抗體的全球權(quán)益。就在20多天前，Candid還一口氣宣布了三筆關(guān)于TCE與中國(guó)Biotech的研發(fā)合作交易。
2024年11月，維立志博與風(fēng)險(xiǎn)投資公司Aditum Bio就一款三抗藥物達(dá)成了一項(xiàng)產(chǎn)品的獨(dú)家選擇權(quán)及許可協(xié)議，雙方將基于維立志博CD19/BCMA/CD3三特異性T細(xì)胞銜接器（TCE）LBL-051，成立新藥研發(fā)公司Oblenio。
三特異性抗體管線有望成為2025年靚麗的風(fēng)口。