文 | 氨基觀察
當輝瑞在2月4日的財報電話會上宣布計提29億美元無形資產減值時，市場的目光再次聚焦ADC賽道。
其中，10億美元的“沉沒成本”，直指其B7-H4 ADC藥物Felmetatug vedotin的研發(fā)終止。B7-H4，這個曾被寄予厚望的ADC新興靶點，再次迎來一大挫折。
盡管Felmetatug vedotin早期臨床數(shù)據(jù)不錯，但輝瑞認為最新數(shù)據(jù)不足以改變現(xiàn)有標準療法，因此，其決定終止研發(fā)。
這并非B7-H4靶點的首次挫折。2024年，輝瑞、Genmab先后終止B7-H4雙抗項目，Mersana日前公布的B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1期臨床數(shù)據(jù)，也未能達到預期。更重要的是，在外界看來，治療越來越有可能僅限于B7-H4高表達率患者。
這意味著，藥企或許需要一種生物標志物策略來識別最有可能受益的患者。而這種前瞻性測試、設計，無疑需要藥企改變現(xiàn)有臨床實踐。
科學探索的復雜性和不確定性，注定了新藥研發(fā)這條道路上充滿了失敗的風險。但創(chuàng)新藥研發(fā)的魅力恰在于此。在GSK啟動B7-H4 ADC HS-20089國際臨床，NextCure決定最后一搏之際，B7-H4的故事遠未終結。
正如默沙東全球研發(fā)總裁Dean Li所說，每個失敗案例都是靶點生物學認知的必經之路。當科學探索遭遇階段性挫折時，真正的價值往往在技術迭代與認知升級中悄悄孕育。
01 ADC潛力新靶點
在細胞免疫反應中，T細胞的增殖和活化不僅需要T細胞受體TCR提供的第一信號，還需要共刺激分子提供的第二信號。B7家族正是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一。
研究證明，B7家族與腫瘤進展關聯(lián)密切，在腫瘤免疫、自身免疫病和器官移植的臨床治療中發(fā)揮著十分重要作用，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成員之一。
B7-H4也是B7家族的重要成員之一，其能夠通過參與多種細胞信號轉導通路，增強腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移和抗凋亡能力，從而促進腫瘤進展。
研究證實，B7H4在正常組織中表達有限，但在多種腫瘤中過表達，三陰乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宮內膜癌（EC，94%）以及膽管上皮癌（CCA，89%）。
此前B7-H4靶點一度認為是另一個腫瘤免疫靶點，隨著發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、卵巢癌及子宮內膜癌等腫瘤細胞中高表達，ADC成為B7-H4新的希望。
尤其，翰森制藥的B7-H4 ADC HS-20089公布的首次人體試驗數(shù)據(jù)顯示，B7-H4 ADC對三陰乳腺癌的可評價治療效果，整體有效率已達30%。從HER2、TROP2和B7-H4三陰性乳腺癌的治療模式來看，B7-H4是繼HER2、TROP2后最具潛力的新靶點。
市場火熱之際，B7-H4 ADC領域曾接連誕生了超10億美元的重磅BD。2023年，GSK以15.7億美元引進翰森制藥的HS-20089；
同年7月，映恩生物將DB-1312（B7-H4 ADC）授權給百濟神州，達成最高13億美元的合作。
除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨資買入第一三共多條ADC管線后，采用自研的TOPO1i平臺開發(fā)的B7-H4 ADC AZD8205，目前處于I/II期。
目前，全球針對B7-H4靶點開發(fā)的藥物超過10款，包括雙抗、ADC等，但還沒有靶向B7-H4的治療或藥物獲批上市。
ADC則被不少藥企押注。
02 撤退與荊棘
2024年1月，輝瑞宣布停止內部研發(fā)的B7-H4/CD3雙抗，轉而支持Seagen的B7-H4 ADC。
顯然，當時的輝瑞在評估過數(shù)據(jù)后，認為ADC才是應該走的路。
2024年11月，Genmab在三季度收益電話會議上披露了重新排序的產品線，三個抗體項目被放棄，其中就包括CD3/B7H4雙抗GEN1047，正處于針對實體瘤的I/II期試驗。
Genmab CEO在電話會議上表示：“這些項目根本無法滿足我們內部設定的高標準，即真正擁有差異化的治療候選藥物?！?/p>
輝瑞、Genmab終止項目之后，B7-H4雙抗領域的競爭大幅減少，ADC成為核心角逐場。然而，這一段時間以來，圍繞著B7-H4的預兆并不好。
輝瑞通過收購Seagen獲得了Felmetatug vedotin，在2024年2月的研發(fā)日活動中，還曾將其列為潛在的重磅炸彈藥物之一。
然而，在今年2月4日，輝瑞評估現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)后認為，F(xiàn)elmetatug vedotin不太可能在晚期實體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標準化療方案中取得有意義的改善。同時，輝瑞強調沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。
換句話說，輝瑞認為臨床效果不佳而決定終止臨床，并計提10億美元資產減值。
而此前，Seagen發(fā)布的I期臨床試驗顯示，截至2023年7月10日，乳腺癌患者ORR為25%，卵巢癌患者ORR為20%，子宮內膜癌患者ORR為6.25%，膽道癌患者ORR為18.2%、肺癌患者ORR為16.6%。
輝瑞也曾對外表示，F(xiàn)elmetatug vedotin在所有TNBC患者人群中取得了治療效果。42名TNBC患者ORR為21%，然而，直接的交叉試驗比較很復雜。其中16名B7-H4表達>25%的患者ORR為35%，26名B7-H4表達率低于25%或未知的患者中，ORR僅為12%。
就在輝瑞宣布終止Felmetatug vedotin臨床前一個月，Mersana公布了B7H4 ADC新藥XMT-1660的最新1期臨床數(shù)據(jù)，并計劃擴展TNBC臨床研究，同時宣布獲得FDA的快速通道資格（針對TOP1i ADC后線治療）。
數(shù)據(jù)顯示，僅在B7-H4高表達患者中觀察到PR，中劑量組ORR為23%，高劑量組ORR為22%。在B7-H4表達低于70%的患者中，ORR為0%。
相比早期數(shù)據(jù)下降，并且這樣的數(shù)據(jù)，在外界看來，治療越來越有可能僅限于B7-H4表達率高的患者。
此外，雖然Mersana聲稱普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人擔憂的毒性：任何等級的38%患者都會出現(xiàn)肝酶增加，14%的患者在3級時會出現(xiàn)肝酶增加。
這也使得市場看衰其發(fā)展前景，導致公司股價大跌。數(shù)據(jù)發(fā)布后，Mersana當天股價大跌44.62%，目前市值僅不足7500萬美元。
顯然，雙抗之后，關于B7-H4 ADC的臨床開發(fā)，也正在變得越來越復雜。
03 未來誰能上岸
B7-H4尚未成藥，但仍有人在入局。
1月10日，NextCure宣布LNCB74（B7-H4 ADC）完成了1期臨床首例患者給藥。
此前，NextCure基于陳列平教授的背書，開發(fā)Siglec-15單抗而名聲大燥，但隨著Siglec-15單抗的開發(fā)失敗，公司走向衰敗，多個管線終止以及人員精簡。
NextCure曾因臨床療效有限而放棄了B7-H4單抗NC762，轉而與LegoChem Biosciences合作開發(fā)LNCB74。這成為其臨床中唯一的管線，也是最后一搏。
LNCB74采用定點偶聯(lián)技術，連接子采用β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素為MMAE。相較于傳統(tǒng)的VC連接子，β-glucuronidase裂解的連接子具有更優(yōu)的治療窗口，LNCB74在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。
也正因此，NextCure充滿信心，認為這種新型ADC可能會改變多種癌癥的治療選擇。
不論是TNBC還是EC，均充滿了極大的未滿足的臨床需求，激勵著藥企不斷投入研發(fā)。
去年4月份，翰森制藥在clinical trails網站上，登記了HS-20089在多種實體瘤中開展和多種藥物聯(lián)用的一期臨床試驗NCT06336707，計劃總入組人數(shù)為1048例。臨床隊列包括和PD-1/L1、化療基礎藥物的聯(lián)用。
一個月后，GSK在ClinicalTrials網站注冊了一項HS-20089/GSK5733584的第一項國際（美國、澳大利亞、加拿大）臨床試驗，這也是其第4項臨床試驗。
百濟神州也在加速臨床。
BG-C9074（DB-1312）正在美國及澳大利亞進行1期臨床研究，評估單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗在晚期實體瘤患者中的療效、安全性、藥代動力學等，2024年4月12日已完成首例受試者的入組，預計2025年公布臨床數(shù)據(jù)。今年JPM大會上披露的數(shù)據(jù)顯示，初步結果看到在一名5歲卵巢癌已接受過四線治療患者中，24周時PR達到51%；
2024年7月，BG-C9074的中國首個IND申請獲得批準。
盡管熱度不及B7-H3，但B7-H4也屬于典型的ADC領域終點發(fā)力的靶點。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前有10條ADC管線、2條雙抗管線和4條B7H4單抗管線，競爭激烈。
其中，全球在研的已經進入到臨床階段的B7-H4 ADC共5款，分別為HS-20089、阿斯利康的AZD8205、BG-C9074、XMT-1660和剛剛進入臨床的LNCB74。
這些藥物的前路如何，還需要時間的驗證。正如Felmetatug vedotin也曾取得相對積極的早期數(shù)據(jù)，然后，最新的進展是，被輝瑞戰(zhàn)略性放棄。
這也再次提醒我們，科學探索從來都不是一條坦途。即使早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，前路依然難言平坦。
當然，盡管終止了Felmetatug vedotin臨床，輝瑞仍在開發(fā)另一款處于臨床前階段的B7-H4 ADC，該藥物使用拓撲異構酶1抑制劑作為有效載荷。
這意味著，輝瑞可能并沒有完全放棄B7-H4。未來，產業(yè)界仍有可能，在B7-H4領域帶來好消息。