文｜氨基觀察
海外的臨床結(jié)果，能否達(dá)到中國早期試驗(yàn)的承諾？
這是所有引進(jìn)中國分子藥企需要回答的問題，也是中國藥企迫切需要知道的答案。但很遺憾，結(jié)果并不是那么讓人滿意。
最新給出回答的是Corbus Pharmaceuticals。在ASCO泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上，Corbus公布了引進(jìn)自石藥集團(tuán)的Nectin-4 ADC CRB-70第一個(gè)西方臨床結(jié)果。
雖然總客觀緩解率（ORR）與石藥集團(tuán)國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)相似，并且安全性得到了提升，但是市場仍然不買賬：
數(shù)據(jù)公布后，Corbus盤中股價(jià)跌幅一度超15%。
有類似遭遇的不只是Corbus，還包括Elevation。
去年8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的臨床結(jié)果：與此前的數(shù)據(jù)相比，EO-3021的療效“大滑坡”。
在該消息的影響下，Elevation單日股價(jià)暴跌63.37%。
而EO-3021也是來自石藥集團(tuán)的出海分子?？雌饋?，石藥集團(tuán)在出海浪潮中占得先機(jī)，但接連的海外臨床數(shù)據(jù)翻車，也著實(shí)有些水逆。
這也提醒我們，中國創(chuàng)新藥的出海敘事，正在經(jīng)歷一場關(guān)鍵的壓力測試。
/ 01 / 喜憂參半的CRB-701
客觀來說，CRB-701的表現(xiàn)并不算不及預(yù)期。
石藥集團(tuán)在中國開展的1期臨床，初步ORR是28%；而Corbus在海外開展的1期臨床，初步ORR是27%。可以說，兩個(gè)數(shù)據(jù)是基本接近的。
當(dāng)然，兩者數(shù)據(jù)無法直接對比，因?yàn)槭幖瘓F(tuán)、Corbus設(shè)計(jì)的臨床差異較大。相比于石藥集團(tuán)，Corbus的入組條件更寬松，不限制Nectin-4表達(dá)，而石藥集團(tuán)則需要Nectin-4表達(dá)。
另外，Corbus的臨床入組患者也更為多樣。中國臨床主要是尿路上皮癌、宮頸癌；而海外臨床則包含尿路上皮癌、宮頸癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌患者；兩個(gè)臨床的劑量組也不完全相同，石藥集團(tuán)的中國臨床設(shè)置了7個(gè)劑量組，而Corbus只有4個(gè)。
這種情況，將兩個(gè)臨床結(jié)果直接拿來對比，顯得并不客觀。
不過，我們也能從細(xì)節(jié)中看到，CRB-701結(jié)果是喜憂參半。
喜的是，CRB-701有望解鎖更多適應(yīng)癥。在7例頭頸癌患者中，CRB-701的ORR達(dá)到57%，相比于FIC藥物Padcev（23.9%）有潛在優(yōu)勢。
同時(shí)，在試驗(yàn)中實(shí)施了專門介導(dǎo)眼部不良事件的主動(dòng)方案，任何級別的眼毒性從中國研究的66%降低到38%，安全性問題得到了改善。
但是，隱憂也不容忽視。
隱憂之一是，CRB-701在尿路上皮癌的數(shù)據(jù)似乎出現(xiàn)了滑坡。中國臨床ORR數(shù)據(jù)為44%，而海外臨床ORR數(shù)據(jù)為25%。兩者雖然無法比較，因?yàn)槿虢M條件不同，但也反映出，在放寬Nectin-4表達(dá)的情況下，CRB-701在尿路上皮癌的療效可能降低。
這一信息必須關(guān)注。畢竟，當(dāng)前Nectin-4 ADC的競爭日漸白熱化，部分藥企卷到了低表達(dá)人群。例如，Innate的分子IPH4502就不會(huì)前瞻性地選擇患者進(jìn)行Nectin-4表達(dá)。如果CRB-701在低表達(dá)患者群體的效果不如競爭對手，那么天花板也自然會(huì)打折扣。
另外，海外臨床數(shù)據(jù)似乎顯示，CRB-701似乎在接受Padcev治療的尿路上皮膀胱癌患者中沒有活性。這一隱憂同樣讓人焦慮。
鑒于Padcev當(dāng)前的主導(dǎo)地位，其他Nectin-4參與者在膀胱癌中的卡位，可能需要從Padcev耐藥患者群體開始。如果CRB-701無法勝任這一點(diǎn)，那么競爭力也會(huì)被進(jìn)一步削弱。
也正因此，市場對于CRB-701的最新臨床數(shù)據(jù)，憂大于喜，選擇用腳投票。
/ 02 / EO-3021的滑鐵盧
相比于Elevation，Corbus或許還是幸運(yùn)的存在。至少，其引進(jìn)的石藥集團(tuán)的Nectin-4 ADC CRB-701，還有回轉(zhuǎn)余地。
而Elevation，則遭到了致命打擊。Elevation引進(jìn)的Claudin18.2 ADC藥物EO-3021，在中國臨床中展現(xiàn)出減毒增效的潛力。
與傳統(tǒng)的MC連接子不同，EO-3021采用了經(jīng)過工程設(shè)計(jì)的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過催化抗體上的谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC連接子的偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的定點(diǎn)偶聯(lián)。
與同類ADC藥物相比，這種技術(shù)改進(jìn)使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游離毒素更低，理論上能夠最大程度地提高療效并提供更好的安全性。
根據(jù)石藥集團(tuán)開展的1期臨床，在給藥劑量范圍內(nèi)，顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對Claudin18.2陽性胃癌后線治療人群中，達(dá)到了47.1%的ORR和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，這一結(jié)果由于對入組患者的Claudin18.2表達(dá)水平?jīng)]有特定要求，因而顯得尤為引人注目。因?yàn)镕IC藥物Zolbetuximab，只對Claudin18.2高表達(dá)（≥75%）的患者有效。
然而，根據(jù)Elevation公司公布的海外臨床數(shù)據(jù)，EO-3021的預(yù)期有所走低。
首先，治療效果顯著下降。Elevation的最新數(shù)據(jù)顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結(jié)果相比，出現(xiàn)了大幅下降。
其次，藥物的安全性看起來并不突出。臨床試驗(yàn)共設(shè)置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個(gè)劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），導(dǎo)致劑量被嚴(yán)格限制，后續(xù)臨床試驗(yàn)只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。
因此，在上述臨床數(shù)據(jù)公布后，Elevation的股價(jià)遭受重創(chuàng)，跌幅超過60%，市值幾乎歸零。
/ 03 / 崛起縮影與試煉場
石藥集團(tuán)這兩款分子的“出?！睔v程，既是國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起的縮影，也讓我們意識到，臨床數(shù)據(jù)大考是中國藥企全球化進(jìn)程中必經(jīng)的試煉場：
將中國臨床結(jié)果，復(fù)制到海外并沒有那么容易。
一方面，這與創(chuàng)新藥客觀存在的研發(fā)規(guī)律有關(guān)——九死一生本身就是創(chuàng)新藥研發(fā)的特點(diǎn)。當(dāng)前，出海的分子主要是早期分子，因此面臨的變數(shù)自然也會(huì)更多。
正如Corbus、Elevation那樣，兩者引進(jìn)的分子都是極為早期的管線，他們本身也是在賭石，所以不管結(jié)果如何都是可以接受的。
與此同時(shí)，從中國到海外又涉及到諸多變量，要想完全復(fù)制臨床結(jié)果，必然也不現(xiàn)實(shí)。換句話說，面對結(jié)果的差異，我們需要客觀看待。
而石藥集團(tuán)的接連水逆，也在進(jìn)一步提醒中國藥企，在出海過程中，需要充分考慮這些差異與變量，才能確保其創(chuàng)新藥能夠在海外市場獲得“復(fù)制”。
立足行業(yè)層面，當(dāng)“中國創(chuàng)新”的全球野心遭遇臨床驗(yàn)證的硬門檻，這場出海大考的殘酷性，才剛剛顯現(xiàn)。當(dāng)然，不管怎么說，勇敢走出去，都是值得鼓勵(lì)的。
畢竟，這種嘗試與階段性成績，本身就是一種自我證明的方式。