界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
2月18日，據(jù)港交所公告，真實生物已遞表港交所主板。據(jù)招股書，中金公司擔(dān)任真實生物獨家保薦人。
這并非真實生物沖擊資本市場。早在三年前，2022年，真實生物曾試圖依靠“成人新冠治療藥物”阿茲夫定登陸港交所，但最終未能如愿。
如今三年時間過去，真實生物再次啟動上市計劃。市場環(huán)境已然不同，但真實生物的依靠還是只有阿茲夫定。真實生物能否成功敲鐘，仍面臨諸多不確定因素。
據(jù)招股書，2023年、2024年，真實生物實現(xiàn)營收3.44億元、2.37億元，實現(xiàn)凈利潤-7.84億元和-4004.2萬元。
真實生物的唯一依靠還是阿茲夫定。
阿茲夫定屬于抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物。此類藥物理論上是通過抑制病毒復(fù)制從而來對抗疾病發(fā)展。
阿茲夫定被真實生物視為具有廣泛適應(yīng)性和多種潛在適應(yīng)癥的藥物。據(jù)招股書，真實生物共有14條管線，其中7條與阿茲夫定相關(guān)。
在真實生物的構(gòu)想中，阿茲夫定和哆希替尼聯(lián)合可以治療非小細(xì)胞肺癌；還可以和pd-1聯(lián)合治療肝癌和結(jié)直腸癌；甚至可以單藥治療淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
但截至目前，阿茲夫定僅兩個適應(yīng)癥獲批，且都是附條件批準(zhǔn)上市。
2021年7月，阿茲夫定獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)用于治療HIV感染。據(jù)招股書，真實生物可在中國商業(yè)化銷售該適應(yīng)癥的阿茲夫定，但需開展三期臨床試驗，定期提交安全性報告，并在批準(zhǔn)后五年內(nèi)提交完整的三期臨床試驗報告。
2022年7月，阿茲夫定再次獲附條件批準(zhǔn)，用于治療成人新冠病毒感染。據(jù)招股書，真實生物據(jù)此獲得該適應(yīng)癥的商業(yè)銷售權(quán)，但需開展阿茲夫定對SARS-CoV-2流行變種的藥效學(xué)研究，推進(jìn)臨床試驗，并在批準(zhǔn)后三年內(nèi)提交相關(guān)研究數(shù)據(jù)，包括療效和安全性臨床數(shù)據(jù)。
其中阿茲夫定新冠適應(yīng)癥在附條件獲批時引發(fā)爭議。
據(jù)招股書，阿茲夫定新冠病毒感染治療三期臨床采用多中心、隨機、雙盲、平行對照設(shè)計。該臨床試驗將在全國11個地點招募342名患者，并按1:1比例隨機分配至試驗組和對照組，各組分別171人。試驗組患者接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，并每日服用5mg 阿茲夫定，最多持續(xù)14天。該劑量的有效性和安全性已在此前研究中驗證。對照組患者根據(jù)政府診療指南接受標(biāo)準(zhǔn)治療，并服用安慰劑。
該試驗的主要療效指標(biāo)為治療第7天和第14天的病毒載量變化。次要療效指標(biāo)包括核酸轉(zhuǎn)陰、肺部陰影改善、體溫正?；?、呼吸道癥狀及其他癥狀改善的比率及時間、血氧指標(biāo)變化、對呼吸支持的需求情況。
據(jù)臨床試驗有效性結(jié)果，阿茲夫定用于新冠病毒感染的三期試驗在主要終點設(shè)定與實際報告重點之間存在不一致。
據(jù)招股書，真實生物表示，在基線病毒載量不低于3 log10的患者中，實驗組于治療第3天、第5天和第7天的病毒載量下降幅度大于對照組。兩組第5天的病毒載量變化有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。
試驗設(shè)計原本設(shè)定的主要終點為第7天和第14天的病毒載量變化，但最終結(jié)果卻重點強調(diào)了第3天和第5天（尤其是第5天）病毒載量下降的統(tǒng)計學(xué)差異。這一做法容易被視為數(shù)據(jù)選擇性呈現(xiàn)（cherry picking）或事后分析（post-hoc analysis）。在監(jiān)管審評和同行評審中，若未在試驗前明確設(shè)定這些時間點作為關(guān)鍵觀察指標(biāo)，可能需要額外解釋或補充數(shù)據(jù)。
此外，該試驗的次要臨床結(jié)局未顯示統(tǒng)計學(xué)差異。據(jù)招股書披露，試驗組與對照組在核酸轉(zhuǎn)陰率、肺部影像改善、癥狀緩解、血氧水平變化及對呼吸支持需求等次要療效指標(biāo)上，并無顯著差異。
隨著新冠疫情退去，市場對新冠治療藥物的需求銳減。復(fù)星醫(yī)藥曾于2022年與真實生物達(dá)成阿茲夫定的商業(yè)化合作。但到了2024年9月，復(fù)星醫(yī)藥已退回相關(guān)權(quán)益。
據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2022年年報，2022年，阿茲夫定銷售超10億元。2023年起，該藥物銷量大幅下滑。據(jù)真實生物招股書，2023年，其僅復(fù)星醫(yī)藥一名客戶，2023年向復(fù)星醫(yī)藥銷售總額為3.44億元。
2024年，真實生物前五大客戶占總收入的99.6%，其中復(fù)星醫(yī)藥占比99.2%，總銷售額為2.35億元。在復(fù)星醫(yī)藥協(xié)議終止后，真實生物依據(jù)新經(jīng)銷協(xié)議向若干經(jīng)銷商銷售約13700瓶阿茲夫定片，實現(xiàn)收入人民幣190萬元。即阿茲夫定2024年年銷售額約2.36億元。
阿茲夫定的身世隱藏不少秘密。
據(jù)招股書，阿茲夫定最初由鄭州大學(xué)研發(fā)。北京興宇中科于2011年12月16日以4000萬元，買下了鄭州大學(xué)手中的阿茲夫定全部專利。
但事實上，阿茲夫定還牽涉到跨國制藥巨頭羅氏的專利布局。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，早在2002年，羅氏申請了一項治療丙肝（HCV）的藥物專利（專利號：ZL02811848.0），該專利涵蓋了阿茲夫定類似物，有效期20年（至2022年6月）。
而如今真實生物擁有的阿茲夫定的化合物專利申請于 2007 年 8 月 7 日，申請人為鄭州大學(xué)和河南省分析測試研究中心，第一發(fā)明人為?？?biāo)教授。
阿茲夫定的化合物專利盡管落入羅氏的專利保護(hù)范圍，但并不影響自身的專利授權(quán)。其中的的核心在于自由實施（Freedom to Operate，簡稱：FTO) 。
自由實施是指在不侵犯他人專利權(quán)的情況下，企業(yè)對技術(shù)自由地進(jìn)行使用和開發(fā)，并將利用該技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品或服務(wù)投入市場。這意味著，盡管某項技術(shù)可能與已有專利存在重疊，但如果其新的專利權(quán)人在創(chuàng)造性、用途或其他方面作出了改進(jìn)或變更，就可能獲得獨立專利，并擁有市場化的權(quán)利。
雖然羅氏在專利文獻(xiàn)中已證明阿茲夫定具備優(yōu)異的藥學(xué)活性，但由于?？?biāo)的專利在具體用途和適應(yīng)癥上有所拓展，羅氏無法阻止真實生物對HIV適應(yīng)癥的商業(yè)開發(fā)。反之，由于阿茲夫定在HIV適應(yīng)癥上的專利已由真實生物持有，即便羅氏曾研究過這一化合物，它也無法再自由實施HIV相關(guān)的應(yīng)用，喪失了FTO的主動權(quán)。
按常規(guī)情況，在未來的某天，羅氏與真實生物之間或?qū)@阿茲夫定的專利權(quán)展開專利戰(zhàn)或通過交叉授權(quán)達(dá)成利益平衡。但意外在2014年出現(xiàn)。
羅氏于2014年將阿茲夫定化合物專利權(quán)轉(zhuǎn)讓至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止繳納專利費用，原本專利期至2022年6月的羅氏阿茲夫定化合物專利于2020年被宣告無效。自此，真實生物的阿茲夫定可以自由實施（FTO），即阿茲夫定在羅氏手中成功“虎口奪食”。
前述提及的北京興宇中科，不僅是真實生物上市重組前的控股股東，更是一家由真實生物創(chuàng)始人及大股東王朝陽掌控的企業(yè)。這意味著，阿茲夫定專利從鄭州大學(xué)轉(zhuǎn)手至北京興宇中科，再到真實生物的完整路徑，實際上都在王朝陽的掌控之下。
但在真實生物的招股書中，王朝陽的身份被低調(diào)處理，僅以“王先生”的方式出現(xiàn)。據(jù)招股書，截至真實生物上市前重組完成后，王朝陽通過三聯(lián)間接持股真實生物46.89%。此外，三聯(lián)還通過Creative Summit再間接持股真實生物1.23%。
據(jù)天眼查，王朝陽曾5次獲限制消費令，此前涉案總金額1580.13萬元。
真實生物最初于2012年9月12日成立。據(jù)招股書，截至成立日期，真實生物由北京興宇中科持股70%，獨立第三方馮鐵骨持股20%，獨立第三方劉軍濤持股10%。其中，興宇中科由王朝陽持股95%，王朝陽表親趙志文為行政便捷性作為代名人及代表王朝陽持股5%。
2014年，馮鐵骨和劉軍濤退出。真實生物由北京興宇中科和王朝陽分別持股80%和20%。
事實上，王朝陽的起家生意是礦業(yè)。據(jù)天眼查，王朝陽在2007年與人合伙創(chuàng)立了嵩縣聚鑫礦業(yè)有限公司并持股70％，該礦業(yè)公司注冊資本1000萬，實繳資本300萬人民幣。截至目前已被注銷。
王朝陽之所以跨界醫(yī)藥，因市場變化。鋼鐵、有色、化工等行業(yè)需求不足，生產(chǎn)經(jīng)營困難，迫使其尋找新出路。由于缺乏制藥經(jīng)驗，王朝陽只能依靠專業(yè)團(tuán)隊，通過資本運作進(jìn)入醫(yī)藥行業(yè)。
其中關(guān)鍵人物是真實生物如今的首席執(zhí)行官（CEO）兼首席科學(xué)官（CSO）杜錦發(fā)。據(jù)《平頂山日報》報道，王朝陽身邊人表示，為請杜錦發(fā)，王朝陽兩年半內(nèi)飛往美國 不下20次，甚至2014年春節(jié)都是在美國度過的。王朝陽用真誠感動了杜博士，最終杜錦發(fā)同意回國。
除了杜錦發(fā)，王朝陽還邀請了黨群加入管理層。黨群目前擔(dān)任真實生物總裁兼首席商務(wù)官（CBO），是公司管理團(tuán)隊的“二號人物”。據(jù)《平頂山日報》，為邀請黨群等科學(xué)家加盟研發(fā)團(tuán)隊，在上海，王朝陽每天凌晨4點多起床，堅持等候陪同他們吃早餐，創(chuàng)造一切可利用的條件與他們溝通、交流。
在杜錦發(fā)和黨群相繼加入后，真實生物繼續(xù)擴(kuò)充其科學(xué)顧問團(tuán)隊，陸續(xù)吸納郭昌月、王祥、李磬、何如意等多位業(yè)內(nèi)人士。其中何如意在短暫任職后便離開。界面新聞曾報道，何如意已加入揚子江藥業(yè)，出任首席醫(yī)學(xué)官。
這些科學(xué)家的加入，當(dāng)然不僅僅是被王朝陽的誠意所感動，更重要的是他們通過股權(quán)激勵獲得了真實生物的間接持股，從而形成利益綁定。
據(jù)招股書，截至真實生物上市前重組完成后，杜錦發(fā)通過Modern Target間接持股真實生物17.55%，黨群通過Rising Kong間接持股真實生物0.82%，王祥通過Top Access間接持股真實生物0.15%，郭昌月通過珍兆間接持股真實生物0.22%。
除了股權(quán)激勵，真實生物高管的薪資也相當(dāng)優(yōu)厚。據(jù)招股書，2024年，杜錦發(fā)的薪資、花紅、津貼及實物福利共計500萬元，黨群的薪資、花紅、津貼及實物福利共計344.4萬元。此外，據(jù)招股書，截至2024年，何如意為真實生物非執(zhí)行董事，薪資、花紅、津貼及實物福利共計44.4萬元。
需要注意的是，真實生物董事會還有一位“面包師”王琳（男）。王琳為真實生物執(zhí)行懂事和法定代表人，自2023年6月起擔(dān)任董事會辦公室主任，負(fù)責(zé)行政管理及協(xié)助董事長制定集團(tuán)戰(zhàn)略及規(guī)劃。王琳并無任何醫(yī)藥背景，其通過網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)于2015年8月畢業(yè)于鄭州大學(xué)會計專業(yè)。他的職業(yè)生涯中有一段食品零售行業(yè)經(jīng)歷。據(jù)招股書，王琳通過采用新的“牛奶+面包”復(fù)合零售店模式，帶領(lǐng)當(dāng)時的公司銷售大幅增長。