文｜動脈網(wǎng)
近日，江浙滬各大醫(yī)院頻繁出現(xiàn)“搶人”一幕。以杭州某三甲醫(yī)院皮膚科為例，一旦有新的患者入院，醫(yī)生就會開始爭先恐后，“這個我要了”、“這個先留給我”、“這個我現(xiàn)在有急用”、“這個先歸我”等語錄在其內(nèi)部群里反復(fù)刷屏。
事實上，這并非個例。根據(jù)一組數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2024年6月，僅僅浙江一個省，已開始啟動的特應(yīng)性皮炎臨床研究項目就超過500個；另外從各大主流平臺來看，大量與自免相關(guān)的臨床招募也層出不窮；最后是在各類行業(yè)群里，也主要是圍繞臨床招募的話題展開。不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前整個自免領(lǐng)域都沉浸在“搶患者”的熱鬧氛圍之中。
圖1. 國產(chǎn)自免藥臨床招募熱鬧
這絕對是難以見到的一幕，但這并非首次，臨床項目“搶人”其實國內(nèi)早有先例，上一次便是出現(xiàn)在PD-1/PD-L1這個劃時代的品種。據(jù)悉，在最緊張時期，國內(nèi)大城市里的非小細(xì)胞肺癌患者一度“不夠用”，要知道該患者群體數(shù)量龐大，每年新增比例超過80%，如此情況下還能出現(xiàn)“供不應(yīng)求”，由此可見其臨床競爭激烈程度。而在這之后，PD-1分水嶺也就此形成，百澤安、達(dá)伯舒、開坦尼、漢斯?fàn)畹热^產(chǎn)品脫穎而出，并搶走大量市場份額。
那么如今，國產(chǎn)自免臨床研究再次重現(xiàn)“搶人”一幕，這是否意味著該領(lǐng)域也將很快分出勝負(fù)？一場久違的“大戰(zhàn)”當(dāng)前已經(jīng)蓄勢待發(fā)？
自免進入“AII IN”時代
2024年，自免產(chǎn)品商業(yè)化放量再上一個臺階。
圖2.2024年Top5自免暢銷藥（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
透過財報發(fā)現(xiàn)，自免不僅在全球暢銷藥Top10中占據(jù)三席，與腫瘤分庭抗禮；另外多個產(chǎn)品也增長明顯，賽諾菲度普利尤單抗（Dupixent）大賣141.79億美元，同比增長23%；艾伯維瑞莎珠單抗（Skyrizi）和烏帕替尼（Rinvoq）分別銷售117.18億美元和59.71億美元，并且漲幅都在50%以上。對此，行業(yè)不斷發(fā)出感嘆，當(dāng)前的自免就是十年前的腫瘤，以此來強調(diào)自免領(lǐng)域巨大的市場潛力。
具體而言，以銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、哮喘為代表的自免疾病，患者群體數(shù)量龐大，并且增長趨勢明顯，再加上當(dāng)前市場滲透率普遍較低，因此有諸多可能性亟待挖掘。另外從產(chǎn)業(yè)格局來看，不同于存量市場下一片紅海的腫瘤，自免領(lǐng)域當(dāng)前競爭相對開放，諸多市場增量機會還都蘊藏其中。
這顯然吸引了全球頭部藥企的注意，于是在近幾年，“諸神之戰(zhàn)”開始逐漸從腫瘤向自免遷移。
尤其以艾伯維“守擂”自免藥王為例。據(jù)悉，為對沖修美樂（Humira）專利到期影響，艾伯維近些年一直在加大投入，其中光在2024年免疫領(lǐng)域交易數(shù)量就多達(dá)7筆，涉及總金額超過50億美元，這占其全年收并購體量的一半。即便如此，艾伯維依然不踏實，在自免上的研發(fā)投入也在激增，2024年斥資121.91億美元，同比增長66.66%。值得一提的是，這是其研發(fā)投入的歷史最高水平。
有人在“守擂”，當(dāng)然就有人渴望“奪嫡”，這就是賽諾菲。2024年上半年，度普利尤單抗銷售額來到66.6億美元，正式超越修美樂，成為新一代自免藥王。進入年末，度普利尤單抗優(yōu)勢進一步擴大，以23.1%的增速突破140億美元大關(guān)，直接讓新一代自免藥王之爭沒了懸念。不過賽諾菲并不想坐以待斃，除度普利尤單抗之外，其在自免領(lǐng)域還有9款藥物銷售額都有望超過50億美元，這無疑使其擁有了更多底氣。
“自免三強”之一的強生當(dāng)然也沒閑著，它在拼命“自救”。2024年，強生多款自免產(chǎn)品呈負(fù)增長態(tài)勢，拳頭產(chǎn)品烏司奴單抗同比下降4.6%；曾經(jīng)帶給強生超900億營收的英夫利西單抗2024年收入已下滑至16.05億美元；戈利木單抗則微跌0.3%，過去一年營收僅21.9億美元。受此壓力，強生近些年開始瘋狂押注，其中光是收購Momenta一案，強生就花費高達(dá)65億美元；今年年初，強生又以12.5億美元將臨床前階段STAT6抑制劑KP-723納入麾下，大有“AII IN”自免的勢頭。
除了傳統(tǒng)霸主，以諾華和羅氏為代表的新興勢力，當(dāng)前也在持續(xù)加碼。據(jù)悉，羅氏奧瑞珠單抗已經(jīng)沖進2024年全球自免領(lǐng)域藥品銷售Top5，而其獲批適應(yīng)癥目前僅兩項，這意味著其銷量遠(yuǎn)未到天花板。諾華同樣值得期待，目前圍繞自免領(lǐng)域共推進15個I/II期臨床項目，8個III期項目，接下來5年內(nèi)，諾華預(yù)計將有6個III期和10個以上II期結(jié)果讀出，而在這背后，實際上就是超百億美元的巨額投入。
圖3.恒瑞醫(yī)藥自免在研管線進展（圖片來源：恒瑞官網(wǎng)）
事實上，不只是MNC，國內(nèi)藥企同樣在“豪賭”自免。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，2020年至今國內(nèi)共有58家上市藥企布局自免領(lǐng)域，其中以恒瑞最為典型，目前在自免領(lǐng)域已有17條管線進入臨床，為國產(chǎn)之最；另外一個代表性案例是三生國健，2023年三生將所有腫瘤管線剝離，全力聚焦自免領(lǐng)域研發(fā)，目前擁有IL家族最完整布局，且進度全部處于國產(chǎn)前三。
在當(dāng)前資本寒冬下，卻出現(xiàn)了某一個治療領(lǐng)域頭部藥企競相涌入的情況，這實在難得。但透過現(xiàn)象看本質(zhì)，在一筆筆巨額投入之中，無不在向行業(yè)傳遞這樣一個關(guān)鍵信息：自免正逐步取代腫瘤，成為全球醫(yī)藥市場增長的核心引擎。
國產(chǎn)自免進入密集上市期
2024年，無疑是國產(chǎn)自免藥物的爆發(fā)之年。
重點以產(chǎn)品端為例，全年共有三款重磅藥獲批上市，分別是智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗，以及康諾亞旗下的司普奇拜單抗。而三款獲批藥來頭都不小，司普奇拜是國產(chǎn)首個、全球第二款I(lǐng)L-4R抗體藥物；而賽立奇和夫那奇珠則在同一天獲批，共同成為首款國產(chǎn)IL-17A單抗藥物。
除了已獲批產(chǎn)品，在研發(fā)管線端，國產(chǎn)自免藥更是表現(xiàn)強勢，多個關(guān)鍵靶點均將迎來密集收獲期。
圖4.國產(chǎn)IL-4R靶點藥物研發(fā)進展（臨床Ⅲ期及以上）
先以IL-4R單抗為例，除已上市的司普奇拜之外，目前還有8款國產(chǎn)IL-4R單抗處于臨床Ⅲ期階段，包括康方生物的曼多奇單抗、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1819、智翔金泰的GR1802以及三生國健的SSGJ-611等。這意味著，國產(chǎn)IL-4R單抗將在未來1-2年內(nèi)密集上市，屆時將向百億重磅藥普利尤單抗發(fā)起猛烈沖擊。
圖5.國產(chǎn)IL-17A靶點藥物研發(fā)進展（臨床Ⅲ期及以上）
相比于IL-4R，IL-17A單抗競爭更為激烈，而相應(yīng)地，國產(chǎn)發(fā)力力度也更大。一方面是在已上市的6款I(lǐng)L-17A單抗藥物中，國產(chǎn)藥已占據(jù)兩席；另一方面從臨床管線來看，目前國內(nèi)還有超過10款I(lǐng)L-17A單抗已進入Ⅲ期臨床試驗，主要涉及康方生物、百奧泰、君實生物等頭部企業(yè)。不難看出，國產(chǎn)IL-17A單抗當(dāng)前大有“圍獵”海外藥企的態(tài)勢。
圖6.JAK抑制劑國內(nèi)研發(fā)進展（數(shù)據(jù)來源：insight數(shù)據(jù)庫）
說完白介素抗體家族，接著再聚焦到自免領(lǐng)域另一大關(guān)鍵靶點——JAK抑制劑。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前國內(nèi)已有4款JAK抑制劑處于NDA階段，另外還有超過50款在研，其中有13款已經(jīng)進入Ⅲ期臨床。在這之中，迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼處于第一梯隊，目前已于2024年6月正式獲批上市。值得一提的是，戈利昔替尼是全球首個且唯一作用于JAK/STAT通路的治療r/r PTCL的新藥物，這突破了該領(lǐng)域的臨床治療瓶頸。
進度處于第二梯隊的國產(chǎn)JAK抑制劑包括恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼以及澤璟制藥的吉卡昔替尼，目前兩款藥均在申報上市階段。其中艾瑪昔替尼現(xiàn)已在國內(nèi)遞交4項適應(yīng)癥上市申請，其中有3項適應(yīng)癥將于今年上半年獲批上市；而吉卡昔替尼則是有多個適應(yīng)癥都已經(jīng)處于II期臨床及以上階段?？梢灶A(yù)見的是，正在狂飆的國產(chǎn)JAK抑制劑有望在未來三年內(nèi)實現(xiàn)快速放量。
而當(dāng)多款藥物已走到上市申請或后期臨床階段，這無不在證明：國產(chǎn)自免正在迎來自己的時刻，進口藥物占主導(dǎo)地位的市場局面已經(jīng)被一一打破。
巨頭環(huán)繞，國產(chǎn)內(nèi)卷，商業(yè)化如何突圍？
事實上，當(dāng)前國產(chǎn)自免藥物的密集收獲僅是序幕，后續(xù)商業(yè)化大戰(zhàn)才是檢驗成果的最終試金石。
據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2030年國內(nèi)自免藥物市場將增長至199億美元，年復(fù)合增速達(dá)27.2%。而面對如此巨大的蛋糕，未來產(chǎn)品之間的競爭無疑將變得格外激烈，尤其是對于國內(nèi)自免藥企而言，其不僅要應(yīng)對外資巨頭的強勁挑戰(zhàn)，同時也要面臨國內(nèi)同行的極度內(nèi)卷。
那么，到底要如何脫穎而出呢？
首先一點就是要在價格上保有優(yōu)勢。事實上，自免疾病被稱為“不死癌癥”，如強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，通常不會直接致死，但也難以根治，患者需要長期甚至終生用藥，這因此使得患者對于藥物價格格外敏感。
圖7.2018-2024修美樂全球銷售額情況（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
以修美樂在中國市場“吃癟”為例，其早在2010年就已進入中國市場，但銷量一直不理想，全年最高營收僅2700萬元，并且還在持續(xù)下降。這其中的主要原因就是高額定價，在獲批上市的前9年，修美樂一直維持7600元/針，患者一年下來需要花費近20萬元。雖然在進入醫(yī)保后，價格降至1290元/針，但為時已晚，競品白介素抗體開始攻城拔寨，并進一步壓縮了修美樂的市場份額。
這無疑給國產(chǎn)自免創(chuàng)新藥敲響了警鐘，在當(dāng)前市場情形下，只有做到“價廉物美”，才有可能繼續(xù)留在牌桌上。于是，進入醫(yī)?！耙詢r換量”成為了共同選擇。這一方面是因為當(dāng)前自免市場滲透率低，國內(nèi)自免患者就診率不到30%，進入醫(yī)保后則可以快速覆蓋下層市場，增加藥物可及性；另一方面則是從穩(wěn)定收益來看，自免等同于慢性病，進入醫(yī)保后可以打開更大的想象空間。
其次是要盡可能地拓寬適應(yīng)癥。不同于腫瘤，自免疾病之間存在共患率，一款創(chuàng)新藥至多可以捆綁約10個以上適應(yīng)癥，因此一旦首個適應(yīng)癥獲批，之后就有成為集束炸彈的可能。所以，自免一直是以適應(yīng)癥打天下，就以度普利尤單抗為例，其之所以能夠成為新一代自免藥王，核心點就是在于其在適應(yīng)癥層面的快速拓展，目前已獲批7項適應(yīng)癥，并且當(dāng)前仍在加速。
這對于國產(chǎn)藥來說也是如此，只有更多地獲批新適應(yīng)癥，才能在激烈的市場競爭中站穩(wěn)腳跟。三生國健早已意識到這一點，在放棄腫瘤“AII IN”自免之后，其目前擁有IL家族最完整管線，并且在包括慢性阻塞性肺病、特應(yīng)性皮炎、哮喘、銀屑病等患者基數(shù)龐大的適應(yīng)癥上均有布局，且當(dāng)前進度均處于國產(chǎn)前三，顯然已經(jīng)占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢。
最后是在做出差異化上。眾所周知，國產(chǎn)自免藥起步較晚，且市場長期被外企壟斷，因此想要與之進行抗衡，甚至是彎道超車，除了在價格上要更有優(yōu)勢，還有一點就是要形成差異化。以競爭最為激烈的IL-17A單抗為例，國產(chǎn)為此花費了不少功夫，智翔金泰的賽立奇單抗采用全人源IgG4類型抗體，親活力更高，活性更強。同一時間獲批的夫那奇珠單抗除了銀屑病之外，還布局了銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、格氏眼病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等多個適應(yīng)癥。
對此，某藥企負(fù)責(zé)人談道，“對于自免來說，成熟靶點未來的差異化方向，一方面是可以通過進一步減少用藥頻次，延長給藥周期；另一方面則是通過改變劑型，并以此提高依從性和滲透率。除此之外，一些新的靶點包括TSLP、OX40、TL1A等，也非常值得關(guān)注。而差異化的部署，不僅可以優(yōu)先受到大藥企‘青睞’，同時也可以有極大可能性推動藥企上市盈利，并產(chǎn)生良性循環(huán)。”
可以說，在新型生物藥數(shù)量、市場滲透率以及醫(yī)保覆蓋率不斷提升的當(dāng)下，國產(chǎn)自免藥顯然是趕上了發(fā)展的黃金時期。但最終誰能脫穎而出，還是要靠硬實力說話，不過，可以確定的是，在多個疾病領(lǐng)域已經(jīng)極度內(nèi)卷，藥企逐漸感覺疲憊的當(dāng)下，“自免”這個新故事顯然吸引了更多國產(chǎn)藥企的注意，而那些“搶跑者”，有望率先吃到市場紅利。