文｜氨基觀察
橫空出世的DS-8201，改變了很多藥企的軌跡，正如明星biotech Ambrx那樣。
2022年10月，Ambrx主動(dòng)宣布暫停了ARX788的研發(fā)工作。
核心原因在于，HER-2 ADC藥物的市場(chǎng)格局發(fā)生了變化。ARX788臨床對(duì)壘的目標(biāo)是第二代ADC藥物TDM-1，并且早期數(shù)據(jù)非常不錯(cuò)，然而，DS-8201的崛起給ARX788帶來了極大的挑戰(zhàn)。
DS-8201過于強(qiáng)大，已經(jīng)成功擊敗TDM-1，成為歐洲、美國(guó)二線乳腺癌治療的首選。在這一背景下，Ambrx沒有太大的信心，最終暫停了ARX788海外的臨床。
被改變軌跡的，不只是Ambrx，還有其中國(guó)合作伙伴新碼生物。海外臨床暫停后，ARX788中國(guó)臨床仍將由新碼生物繼續(xù)推進(jìn)。
好消息很快傳來。2023年3月1日，新碼生物母公司浙江醫(yī)藥宣布，ARX788治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II/III期臨床，達(dá)到期中分析的界值。數(shù)據(jù)顯示，其可以顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
但奇跡最終沒有出現(xiàn)。2025年2月17日，在Nature上發(fā)表的ACE-Breast-02研究結(jié)果顯示，非頭對(duì)頭情況下，ARX788戰(zhàn)斗力或許略優(yōu)于TDM-1，但遠(yuǎn)不如DS-8201，且安全性方面也難言優(yōu)勢(shì)。
中國(guó)市場(chǎng)何去何從，成了ARX788的未知數(shù)。
這或許也在進(jìn)一步提醒藥企，在技術(shù)大航海時(shí)代，止損要趁早。根基不牢，就像站在泥沙之上打架——越用力，下陷速度或許越快。
/ 01 / 打不過的DS-8201
DS-8201上市之后，能不能打得過霸主，成了諸多HER-2 ADC必須回答的一個(gè)問題。很遺憾，ACE-Breast-02研究結(jié)果的公布，預(yù)示著ARX788大概率只能給出否定的答案。
這一研究旨在曲妥珠單抗耐藥的HER-2 乳腺癌患者中，評(píng)估ARX788與拉帕替尼加卡培他濱的療效差異。
在DS8201開展的諸多研究中，與ACE-Breast-02相似的是DESTINY-Breast03，后者旨在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，評(píng)估DS-8201頭對(duì)頭TDM-1的效果。
相同的患者群體、臨床終點(diǎn)指標(biāo)，讓我們能夠在非頭對(duì)頭情況下，對(duì)ARX788、DS-8201、TDM-1的療效層面，有一個(gè)初步的認(rèn)識(shí)。
先來看響應(yīng)率方面。ARX788的ORR為63.8%，而在DESTINY-Breast03研究中，TDM-1、DS-8201的ORR分別為36.9%、78.9%。也就是說，ARX788要遠(yuǎn)好于TDM-1，但略遜于DS-8201。
不過，雖然在響應(yīng)率相對(duì)接近，但是在緩解深度方面，ARX788與DS-8201差距更大。
PFS方面，ARX788組的中位PFS為11.3個(gè)月，1年P(guān)FS率為49.3%。
而TDM-1的的中位PFS為7.2個(gè)月，1年P(guān)FS率為34.1%；DS-8201的中位PFS則為25.1個(gè)月，1年P(guān)FS率高達(dá)75.8%。
OS方面，ARX788的1年OS率分別為 87.3%，而DS-8201和T-DM1這一數(shù)值分別為94.1%和86%。
由此不難看出，雖然戰(zhàn)斗力可能略高于T-DM1，但與DS-8201能為患者帶來的超長(zhǎng)生存期改善相比，ARX788的表現(xiàn)只能說“平平”。
換句話說，ARX788在療效方面，打不過DS-8201。
/ 02 / 安全性也不占優(yōu)勢(shì)
當(dāng)然，一款腫瘤藥物的評(píng)估不局限于療效，還包括安全性。
理想狀態(tài)下，這是一個(gè)既要、還要的問題，取得藥企在臨床研究中不斷摸索，取得一個(gè)綜合的平衡。而在現(xiàn)實(shí)中，也可以二者取一，要么療效更好，要么安全性顯著提高。
在中國(guó)臨床中，新碼生物對(duì)于ARX788的定位也有思考，那就是在安全性方面做得更好。因?yàn)樵谄淇磥恚珼ESTINY-Breast03研究中，DS-8201毒性相關(guān)劑量停藥率為13.6%，并采用了嚴(yán)格的肺部疾病史納入標(biāo)準(zhǔn)。
確實(shí)，一直以來安全性都是DS8201躲不過的話題，尤其是間質(zhì)性肺炎。
在實(shí)際臨床中，ARX788的停藥率有所降低為6.8%，但是在關(guān)鍵的副作用方面，其有過之無不及，肝毒性、眼毒性和間質(zhì)性肺炎相比DS8201都要更嚴(yán)重。
在肝毒性方面，ARX788的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高比例分別為70.9%和59.5%，大于等于三級(jí)的比例為1.4%和2.3%；而DS8201升高比例分別為23.3%、19.5%，大于等于三級(jí)的比例分別只有0.8%、1.6%。
ARX788的眼毒性也更強(qiáng)。DESTINY-Breast03研究中，DS8201報(bào)告的眼毒性較少，但ACE-Breast-02研究顯示，ARX788眼毒性達(dá)到74.5%，對(duì)照組不到1%。并且，ARX788組三級(jí)及以上的干眼和視力模糊分別達(dá)到了9.1%和12.3%。
至于DS8201被詬病的間質(zhì)性肺炎方面，似乎也是ARX788威力更大。ARX788組的間質(zhì)性肺炎比例達(dá)到了32.7%，3級(jí)及以上達(dá)到5.9%，5級(jí)以上達(dá)到了1.5%。
而在DESTINY-Breast03臨床試驗(yàn)中，DS8201藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病比例只有16.7%，0.8%為3級(jí)事件，沒有5級(jí)以上的超嚴(yán)重病例。
在這樣的臨床數(shù)據(jù)下，ARX788或許能夠在國(guó)內(nèi)上市，但生存空間無疑會(huì)顯得非常逼仄。
/ 03 / 后來者沒有別的選擇
隨著DS-8201不斷交出碾壓性的臨床數(shù)據(jù)，HER-2 ADC后來者的命運(yùn)也隨之發(fā)生改變。
毫不夸張地說，在DS-8201的追趕下，HER2 ADC的末位淘汰賽早已經(jīng)開啟，后來者要么用盡全力與時(shí)間賽跑，占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)；
要么在抗體、連接子、毒素上做出自己的創(chuàng)新改造，至少做出并不那么差的產(chǎn)品，否則就只能被拍在沙灘上了。
隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽，國(guó)內(nèi)監(jiān)管也必將會(huì)提高監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)，大批量me worse的ADC藥物，大概率難有未來。
當(dāng)然，與DS-8201對(duì)壘并非唯一選擇。由于技術(shù)設(shè)計(jì)的不同，ARX788還有成為DS-8201善后者的可能。
初步的臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)12個(gè)月內(nèi)使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約25%?；诖耍珹mbrx首席執(zhí)行官認(rèn)為，ARX788的定位可能是DS-8201耐藥患者的首選。
不過，隨著Ambrx被強(qiáng)生收購(gòu)，其發(fā)展重點(diǎn)早已不是ARX788。后續(xù)結(jié)果如何，仍需要新碼生物自己去做出探索的選擇。
ARX788的經(jīng)歷也為我們帶來了啟示，那就是在有霸主當(dāng)?shù)赖馁惖郎?，biotech要足夠靈活。也只有這樣，才有可能在殘酷的創(chuàng)新藥世界，生存下去。