文 | 動脈網(wǎng)

當(dāng)下最火熱的抗衰原料，莫過于麥角硫因。

盡管從質(zhì)疑和爭議中一路走來，麥角硫因在商業(yè)端的號召力卻不容小覷。據(jù)植提橋營養(yǎng)健康洞見研究院《2024年Q2營養(yǎng)健康產(chǎn)業(yè)掃描》數(shù)據(jù)，2024年上半年，僅在某電商平臺上，麥角硫因口服美容產(chǎn)品的銷售額就同比暴漲60倍。這背后，是超過200款添加了麥角硫因作為主要活性成分的化妝品、保健品在近年間密集上市。

與此同時(shí)，麥角硫因的開發(fā)和應(yīng)用，也不斷走向規(guī)范。2月8日，總部位于上海的麥角硫因生物科技集團(tuán)表示，自主研發(fā)的Dr.Ergo?麥角硫因原料通過嚴(yán)格的安全性評估，成功獲得FDA的GRAS認(rèn)證。這是中國首個(gè)、全球第二家通過FDA GRAS認(rèn)證的麥角硫因產(chǎn)品。FDA GRAS認(rèn)證持續(xù)收緊的背景下，監(jiān)管端對麥角硫因的這份認(rèn)可，更顯得珍貴。此外，更早前的1月，華熙生物自主研發(fā)生產(chǎn)的MitoEGTL-麥角硫因成功獲得美國Self-affirmed GRAS批準(zhǔn)。

古老的氨基酸

究其本質(zhì)，麥角硫因是一種無色無味的天然氨基酸，主要存在于一些細(xì)菌和真菌里，比如杏鮑菇、黃白側(cè)耳、灰樹花菌、金針菇等食用菌。當(dāng)然，人體自身是無法合成麥角硫因的。1909年，科學(xué)家Charles Tanret 在研究破壞黑麥谷物的麥角真菌時(shí)，分離出一種獨(dú)特的含硫化合物結(jié)晶體，即后來的麥角硫因。2年后，麥角硫因的分子結(jié)構(gòu)被確定，它是組氨酸甜菜堿的衍生物，并由此進(jìn)入科學(xué)界的視野。

不過，麥角硫因真正獲得廣泛關(guān)注，是在近一個(gè)世紀(jì)之后。

2005年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種存在于角質(zhì)細(xì)胞和黑素細(xì)胞中的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCTN1，對麥角硫因親和力極高，能讓麥角硫因通過它完成肉堿、乙酰膽堿等物質(zhì)在線粒體和細(xì)胞核等部位的運(yùn)輸和積累。線粒體是細(xì)胞中維持能量供給、有氧呼吸的主要場所，產(chǎn)生能量的同時(shí)，也會產(chǎn)生大量自由基，并最終導(dǎo)向線粒體凋亡，引發(fā)細(xì)胞死亡和皮膚衰老。

由于線粒體的結(jié)構(gòu)特性，極少有天然抗氧化物質(zhì)可以進(jìn)入線粒體。這讓麥角硫因的跨線粒體運(yùn)載功能顯得極為稀缺，人們紛紛對麥角硫因的抗衰老、抗氧化功能寄予厚望，麥角硫因也開始走向聚光燈下。

一方面，一系列研究也證實(shí)了麥角硫因的抗氧化、細(xì)胞保護(hù)、抗炎等作用。抗氧化方面，麥角硫因的主要作用機(jī)制是清除自由基，比如羥基自由基、超氧陰離子自由基等可能導(dǎo)致DNA損傷、蛋白質(zhì)變性等的活性物質(zhì)，從而延緩細(xì)胞衰老和死亡。此外，麥角硫因還可以與維生素C、維生素E等抗氧化劑協(xié)同工作，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)。

細(xì)胞保護(hù)方面，麥角硫因的主要作用是保護(hù)線粒體。研究表明，麥角硫因可以選擇性地在細(xì)胞的線粒體中積累，通過其抗氧化特性保護(hù)線粒體的膜結(jié)構(gòu)和功能完整性，確保線粒體正常進(jìn)行能量代謝，為細(xì)胞提供充足的能量，維持細(xì)胞的正常生理活動。此外，在皮膚細(xì)胞中，麥角硫因能夠吸收紫外線輻射產(chǎn)生的有害自由基，減少紫外線對皮膚細(xì)胞的損傷，防止曬傷、曬黑以及光老化等問題。

抗炎方面，麥角硫因主要通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放，比如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素- 6 等在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用的炎癥因子，來減輕炎癥反應(yīng)，緩解炎癥相關(guān)癥狀。同時(shí)，在一些炎癥相關(guān)的疾病中，如關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等，麥角硫因可以通過其抗氧化和抗炎雙重作用，減少炎癥部位的氧化應(yīng)激和組織損傷，促進(jìn)組織的修復(fù)和再生，改善疾病癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

另一方面，麥角硫因相繼獲得多國食品、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。2017年，歐盟首先發(fā)布了麥角硫因（L-EGT）作為食品添加劑的安全聲明，批準(zhǔn)其成為新食品配料，并規(guī)定應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)為一般人群每天30毫克，3歲以上兒童每天20毫克，且禁用于孕婦和哺乳期婦女。次年，歐盟擴(kuò)大了L-麥角硫因的使用范圍，除了膳食補(bǔ)充劑，還可以應(yīng)用在飲料、谷物棒等普通食品中。

同年，美國FDA認(rèn)證Blue Califonia公司采用基因工程菌發(fā)酵生產(chǎn)的麥角硫因GRAS狀態(tài)，可應(yīng)用在蛋糕、餅干和糕點(diǎn)（包括燕麥棒）、咖啡、茶、水果飲料和蘋果酒、碳酸軟飲料以及含有巧克力的糖果，使用量為5毫克/份。次年，麥角硫因再次通過了美國FDA的GRAS認(rèn)證，可以應(yīng)用于普通食品中。1年后，日本市場就已經(jīng)推出了含有麥角硫因的機(jī)能性標(biāo)示食品，該產(chǎn)品旨在改善老年人的記憶功能。2024年5月，我國衛(wèi)健委正式受理了麥角硫因作為新食品原料的申請。

據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，目前市場上在售的多款保健品和化妝品中，以麥角硫因?yàn)橹饕钚猿煞值漠a(chǎn)品已經(jīng)有數(shù)十款之多，其中不乏斯維詩、美贊臣、雅詩蘭黛等頭部品牌。其中，Swisse 的超光瓶產(chǎn)品創(chuàng)新性地組合了“麥角硫因 + 膠原蛋白肽 + 透明質(zhì)酸鈉”，在市場上有較高的曝光度和關(guān)注度。萊特維健的冰肌顏麥角硫因膠囊采用了中科院上海有機(jī)研究所專利技術(shù)提煉的純度高達(dá)99.9%的麥角硫因，在京東、天貓等國內(nèi)主流平臺大促時(shí)多次引發(fā)搶購熱潮，深受全球消費(fèi)者喜愛。

國產(chǎn)品牌搶賽道

在問世后的很長一段時(shí)間，麥角硫因并沒有流行開。原因在于，傳統(tǒng)工藝制備的麥角硫因，產(chǎn)量極低，價(jià)格非常昂貴。

前面提到，麥角硫因廣泛存在食用菌、麥角、谷物等物質(zhì)中，尤其是食用菌的麥角硫因含量相對較高，一度成為重要的提取源。比如，牛肝菌中麥角硫因含量達(dá)到1812μg/g，杏鮑菇和香菇中的麥角硫因含量則分別為542μg/g和353μg/g。早期的麥角硫因主要采用化學(xué)提取的方法獲得，食用菌子實(shí)體、豬血、動物組織、麥角、谷物等都曾被作為原材料。不過，用化學(xué)提取法來獲得麥角硫因，收率很低，純化過程耗時(shí)并且成本高昂，麥角硫因的價(jià)格達(dá)到每公斤數(shù)百萬元，甚至上千萬元。

隨后，總部位于美國的Barnet Products公司嘗試用化學(xué)合成的方法生產(chǎn)麥角硫因，極大降低了麥角硫因的制備成本。不過，化學(xué)合成法難以控制麥角硫因的旋光性，工藝復(fù)雜，仍難以實(shí)現(xiàn)麥角硫因的大規(guī)模量產(chǎn)。近年來，人們紛紛探索用合成生物學(xué)的方式來制備麥角硫因。盡管合成生物法制備麥角硫因尚處于發(fā)展早期，相關(guān)企業(yè)已經(jīng)如雨后春筍般陸續(xù)成立，期望憑借新技術(shù)來彎道超車。

現(xiàn)階段，全球麥角硫因的主要產(chǎn)地仍聚集在海外。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年，北美和歐洲生產(chǎn)的麥角硫因在市場上的占有率分別達(dá)到63.07% 和 23.13%。其中，除了前面提到的Barnet Products外，總部位于法國的Tetrahedron和總部位于美國的Mironova Labs，占據(jù)了全球麥角硫因市場的最大份額。數(shù)據(jù)顯示，2022年，Tetrahedron和Barnet Products 占據(jù)了全球麥角硫因82.16%的市場份額。其中，僅Tetrahedron的市場份額就達(dá)到58%，是全球最大的麥角硫因生產(chǎn)商。這些頭部的麥角硫因企業(yè)主要通過化學(xué)方法來獲得麥角硫因。

而在國內(nèi)，多數(shù)麥角硫因生產(chǎn)商選擇通過合成生物學(xué)的方法來制備麥角硫因，工藝和產(chǎn)品的成長速度都很快。數(shù)據(jù)顯示，目前，國內(nèi)是全球麥角硫因產(chǎn)量增速最快的地區(qū)。預(yù)計(jì)到2029年，產(chǎn)自國內(nèi)的麥角硫因占全球市場的份額將達(dá)到49.62%。現(xiàn)階段，國內(nèi)麥角硫因生產(chǎn)企業(yè)正在工藝構(gòu)建、產(chǎn)品優(yōu)化、行業(yè)規(guī)范等方面快速推進(jìn)，爭搶賽道的勢頭十分強(qiáng)勁。

首先，麥角硫因制備工藝的不斷推陳出新，逐步實(shí)現(xiàn)高效量產(chǎn)。其中，華熙生物在麥角硫因的布局頗具代表性。2018年，華熙生物落子合成生物學(xué)，逐步構(gòu)建起從平臺、人才、技術(shù)到轉(zhuǎn)化的合成生物全產(chǎn)業(yè)鏈自有閉環(huán)建設(shè)。經(jīng)過不斷的工藝優(yōu)化及菌株迭代，華熙生物開發(fā)了天然可持續(xù)的發(fā)酵工藝，通過一步法生物合成獲得了超高純度麥角硫因，打通了從玉米葡萄糖來源獲得麥角硫因的合成路徑。此外，針對發(fā)酵液中雜質(zhì)成分復(fù)雜等難題，華熙生物創(chuàng)新性地開發(fā)了多級連續(xù)樹脂除雜工藝路徑，從預(yù)處理、到除雜、再到富集過程，構(gòu)建了不添加有毒有害試劑的純化工藝。

再如，總部位于廣東的中科欣揚(yáng)采用微生物細(xì)胞工廠全合成的技術(shù)路徑，實(shí)現(xiàn)麥角硫因高效合成，合成全周期縮短 24 小時(shí)，葡萄糖消耗量降低 28.5%，生產(chǎn)耗電降低 30%，耗水降低 50%，空氣污染、水污染均減少50%以上，并且持續(xù)優(yōu)化降溫梯度、結(jié)晶濃度、攪拌方式等過程控制，一舉拿下三項(xiàng)純化工藝專利，實(shí)現(xiàn)了麥角硫因百噸級規(guī)?；慨a(chǎn)。

此外，僅三生物、?和晨生物等，也紛紛實(shí)現(xiàn)了合成生物法麥角硫因的量產(chǎn)。依托GMP標(biāo)準(zhǔn)制藥生產(chǎn)平臺，僅三生物掌握了20噸發(fā)酵罐的發(fā)酵工藝和提純處理能力，其生產(chǎn)的麥角硫因純度超99.9%，還將麥角硫因的生產(chǎn)成本大幅降低。2023年8月，?和晨生物在合肥總部舉行敏捷量產(chǎn)平臺投產(chǎn)儀式，其敏捷量產(chǎn)平臺采用數(shù)字化、模塊化的設(shè)計(jì)理念，可快速、靈活地實(shí)現(xiàn)各類目標(biāo)活性原料及生物基材料的量產(chǎn)。

第二，近年來，國內(nèi)品牌密集推出麥角硫因爆款產(chǎn)品。比如，2023年，華熙生物自主研發(fā)生產(chǎn)的Bioyouth?-EGT Pure超純麥角硫因已正式上市。試驗(yàn)表明，Bioyouth?-EGT Pure不僅能夠保護(hù)線粒體，還能促進(jìn)Ⅲ型膠原蛋白生成，改善皮膚棕斑，提亮皮膚光澤。在同年的“了不起的中國原料”評選中，Bioyouth?-EGT Pure 超純麥角硫因榮獲“中國好原料”稱號。

此外，中科欣揚(yáng)旗下的SIYOMICRO-ERGO? 麥角硫因產(chǎn)品，聚焦功效護(hù)膚原料、功能營養(yǎng)補(bǔ)充劑等領(lǐng)域。盡管公開渠道沒有顯示，但曾獲得珀萊雅投資的中科欣揚(yáng)，或?qū)⒊蔀榍罢咭喳溄橇蛞驗(yàn)橹饕钚猿煞值南嚓P(guān)產(chǎn)品的原料供應(yīng)商。而麥角硫因生物開發(fā)的Dr.Ergo?具有高穩(wěn)定性，在2024食研匯超級原料大會上，榮獲年度“口服美容”大獎(jiǎng)，被斯維詩的超光瓶、萊特維健的冰肌顏、GRANVER吉返盾等重磅產(chǎn)品作為麥角硫因原料。

第三，在國內(nèi)麥角硫因生產(chǎn)企業(yè)的推動下，行業(yè)規(guī)則正在從各個(gè)維度快速完善。2023年9月，華熙生物主導(dǎo)起草的《化妝品用原料高純麥角硫因》正式發(fā)布實(shí)施，并已和中檢院合作進(jìn)行國家官方麥角硫因的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制定。

同時(shí)，僅三生物參與制定的國內(nèi)首個(gè)《化妝品用原料麥角硫因》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)正式啟用，規(guī)定了化妝品用原料麥角硫因的技術(shù)要求、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)簽包裝、貯存和保質(zhì)期等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。此外，麥角硫因生物參與起草了《進(jìn)出口用原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)L-麥角硫因》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)和《化妝品用原料麥角硫因》標(biāo)準(zhǔn)。2024年6月和晨生物主導(dǎo)編制的中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會《麥角硫因》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布，主要針對國際市場客戶產(chǎn)品創(chuàng)新及品質(zhì)管理要求，尤其是保健品、功能性食品和膳食補(bǔ)充劑等領(lǐng)域，嚴(yán)格規(guī)范了麥角硫因在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸過程中的質(zhì)量管理等具體技術(shù)指標(biāo)。

現(xiàn)實(shí)的難題

相對于玻尿酸、膠原蛋白等消費(fèi)醫(yī)療領(lǐng)域上游的其他明星原材料，麥角硫因還困在十分小眾的范圍內(nèi)。究其原因，產(chǎn)能限制之下，麥角硫因的下游應(yīng)用并未真正繁榮起來。對于這個(gè)古老的氨基酸而言，解決穩(wěn)定量產(chǎn)的難題，仍是當(dāng)下的燃眉之急。

一方面，傳統(tǒng)化學(xué)方法制備麥角硫因，在成本和效率方面突破十分困難。在當(dāng)前和以后一段時(shí)間，化學(xué)法制備仍是商業(yè)場景中麥角硫因的主要來源。預(yù)計(jì)到2029年，化學(xué)法麥角硫因的市場份額仍將保持在70%以上。

麥角硫因的化學(xué)合成通常需要一些特定的手性原料，如具有特定構(gòu)型的氨基酸等，這些手性原料的來源相對有限，且其生產(chǎn)和提取過程可能較為復(fù)雜，并且為了確保合成反應(yīng)的順利進(jìn)行和產(chǎn)物的純度，對原料的純度要求極高，導(dǎo)致成本較高，限制了大規(guī)模的化學(xué)制備。同時(shí)，麥角硫因的分子結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，化學(xué)合成往往需要多個(gè)反應(yīng)步驟才能構(gòu)建出完整的分子結(jié)構(gòu)。比如，麥角硫因的制備需要經(jīng)過多步的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化、成環(huán)反應(yīng)等，每一步反應(yīng)都需要精確的條件控制和優(yōu)化，并且反應(yīng)條件苛刻，任何一個(gè)步驟出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致整個(gè)合成路線的失敗或產(chǎn)率降低。

另一方面，新興的生物合成法解決了原料獲取、成本壓縮的難題，但在從菌株構(gòu)建到分離純化、放量生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，仍有很多技術(shù)瓶頸。具有高效合成麥角硫因能力的天然菌株往往產(chǎn)量較低，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)需求。從大量微生物中篩選出高產(chǎn)菌株如同大海撈針，需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力。而且，即使篩選到相對高產(chǎn)的菌株，其遺傳穩(wěn)定性也可能較差，在傳代過程中容易出現(xiàn)產(chǎn)量下降的情況。

此外，通過合成生物法生產(chǎn)的麥角硫因，在發(fā)酵液中麥角硫因的濃度往往較低，其中存在的大量細(xì)胞碎片、蛋白質(zhì)、多糖、培養(yǎng)基成分等雜質(zhì)，與麥角硫因的物理化學(xué)性質(zhì)可能較為相似，增加了分離的難度。更重要的是，用合成生物法制備麥角硫因，需要使用大量的培養(yǎng)基、能源等資源，及發(fā)酵過程的控制和管理所需要專業(yè)的技術(shù)人員和設(shè)備，都不斷推高麥角硫因的制備成本。

從某種意義上講，作為頗受消費(fèi)端追捧的抗衰原料，麥角硫因剛剛走完了商業(yè)化的第一步。而最終能否在競爭激烈的醫(yī)美市場上立足，麥角硫因還有很長的路要走。