文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
“熬吧?！?/p>
這是一名確診了子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”）的患者在2025年初可能做出的最終決定。
這一反直覺(jué)案例在仿制藥一度卷生卷死、創(chuàng)新藥供給過(guò)剩問(wèn)題逐漸浮現(xiàn)的當(dāng)下，顯得尤為突兀。事實(shí)上，內(nèi)異癥患者并不算缺乏應(yīng)用藥物：一線治療有口服避孕藥可以選擇，此外還有GnRH激動(dòng)劑，如亮丙瑞林等，以及其他激素類藥物；再不濟(jì)，還有手術(shù)治療。
子宮內(nèi)膜原本生長(zhǎng)在子宮腔內(nèi)，每個(gè)月隨著經(jīng)血排出體外。內(nèi)異癥，就是子宮內(nèi)膜在月經(jīng)期間沒(méi)有正常排出，而是異位到了身體其他部位。而一名內(nèi)異癥患者，可能會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重的、影響生活的痛經(jīng)，排便痛和/或排尿痛，慢性盆腔疼痛，腹脹，惡心，疲勞甚至不孕、抑郁、焦慮。更痛苦的是，這樣的癥狀可能會(huì)從月經(jīng)初潮開始，直至絕經(jīng)。
“那為什么還要熬？”
這名患者告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在就診經(jīng)歷中，醫(yī)生推薦過(guò)她注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，起初這種針劑的適應(yīng)癥是前列腺癌。而后，醫(yī)生推薦她選擇較為成熟的子宮內(nèi)置激素環(huán)放置手術(shù)，即通過(guò)手術(shù)在子宮內(nèi)放置一個(gè)能釋放孕激素的T形塑料架。
然而，在知道患者有乳腺增生癥（也常被稱為乳腺腺病、纖維囊性乳腺病或乳腺纖維囊性改變，是一種起源于乳腺發(fā)育和退化過(guò)程失常的良性疾病），并考慮到激素治療有加重乳腺增生風(fēng)險(xiǎn)后，這一建議被擱置。外加醫(yī)生認(rèn)為患者年齡接近絕經(jīng)期，多方衡量下，患者選擇了繼續(xù)服用普通止痛藥，優(yōu)先解決主要矛盾。
這僅僅是萬(wàn)千內(nèi)異癥患者中的一例，且她的癥狀尚在承受范圍內(nèi)。
結(jié)合WHO及麥肯錫統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，內(nèi)異癥影響到全球大約10%（1.9億）的育齡婦女。目前尚無(wú)治愈方法，俗稱“不死的癌癥”，現(xiàn)有治療手段通常以控制癥狀為目標(biāo)，包括手術(shù)和長(zhǎng)期藥物管理。術(shù)后復(fù)發(fā)率逐年上升，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%。
病因不明，從診斷環(huán)節(jié)開始埋坑
“這幾年確診內(nèi)異癥的患者越來(lái)越多了，其中有相當(dāng)一部分還是年輕女性?！蔽髂弦患胰揍t(yī)院的婦科醫(yī)生告訴動(dòng)脈網(wǎng)，患者群體增多的原因不明，僅猜測(cè)是與女性整體育齡時(shí)間延遲、飲食結(jié)構(gòu)的變化、現(xiàn)代社會(huì)的壓力有關(guān)。
與此同時(shí)，對(duì)方提到，患者能夠確診，一路上還要邁過(guò)重重關(guān)卡。
“有痛經(jīng)癥狀的患者，通常不會(huì)去細(xì)想，認(rèn)為忍忍就過(guò)去了，一般不會(huì)來(lái)醫(yī)院掛門診，更不要說(shuō)確診了。”對(duì)痛經(jīng)重視不足，正是導(dǎo)致內(nèi)異癥延遲確診的重要原因。作為內(nèi)異癥最主要的臨床表現(xiàn)，痛經(jīng)，這一身體發(fā)出的求救信號(hào)，卻長(zhǎng)期被人忽視。
而癥狀稍嚴(yán)重一些的患者，在走進(jìn)門診后，歷經(jīng)包括陰道超聲和激素6項(xiàng)等各類檢查，往往沒(méi)有結(jié)果。這位醫(yī)生甚至表示：“曾經(jīng)有患者說(shuō)自己被診斷出‘疑似卵巢多囊’甚至‘急性闌尾炎’，并因?yàn)檫@種誤診耽誤了治療?！倍罱K的確診，往往要等到備孕環(huán)節(jié)：在發(fā)現(xiàn)遲遲無(wú)法懷孕后，為解決生育問(wèn)題，患者繼續(xù)輾轉(zhuǎn)多處后，才明確原因。
如果說(shuō)延遲確診與患者認(rèn)知和科普教育強(qiáng)相關(guān)，那么內(nèi)異癥的延遲確診，與其缺乏有效的無(wú)創(chuàng)性診斷方法有關(guān)。臨床上，通常借助腹腔鏡手術(shù)直接觀察子宮內(nèi)的組織（子宮內(nèi)膜組織）來(lái)診斷。這種方式雖被視為內(nèi)異癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但卻會(huì)造成創(chuàng)傷，且成本太大。此外，超聲檢查也是內(nèi)異癥的主要檢查手段之一，但其準(zhǔn)確度有限。
當(dāng)前內(nèi)異癥主要診斷方式及局限性，動(dòng)脈網(wǎng)整理制圖
另有一種診斷方式是婦科查體（雙合診、三合診），能夠根據(jù)病變的位置準(zhǔn)確識(shí)別內(nèi)異癥，尤其是深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥。然而，查體的結(jié)果與醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、檢查技巧有很大相關(guān)，并非每個(gè)醫(yī)生都能熟練掌握。因此，能否做出有效診斷，有時(shí)也依賴于患者的運(yùn)氣。
因此，開發(fā)無(wú)創(chuàng)、高靈敏度的生物標(biāo)志物（如miRNA、蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物），通過(guò)血液、尿液或子宮內(nèi)膜液檢測(cè)實(shí)現(xiàn)早期診斷成為未來(lái)早篩早診的新方向。值得一提的是，這一趨勢(shì)更多體現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌的早篩上。
2024年美國(guó)猶他大學(xué)的最新研究顯示，與未患有內(nèi)異癥的女性相比，患任何類型內(nèi)異癥的女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高4.2倍，患有嚴(yán)重內(nèi)異癥的女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高約10倍。該研究有望進(jìn)一步指引市場(chǎng)的行動(dòng)。
然而，盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)內(nèi)異癥診治有了新的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)內(nèi)異癥作為慢性疾病，需要早診早治、綜合治療、長(zhǎng)期管理，但關(guān)鍵性問(wèn)題，如“本該隨著經(jīng)血排出體外的子宮內(nèi)膜組織，為什么會(huì)異位到子宮外的其他部位？又究竟如何發(fā)生異位？”學(xué)界至今未有準(zhǔn)確的定論。
當(dāng)前的理論僅能解釋部分病變出現(xiàn)的機(jī)制。其中，植入理論一直在科學(xué)文獻(xiàn)中占據(jù)主導(dǎo)地位，指出某些病變可能與經(jīng)血通過(guò)輸卵管逆流有關(guān)。內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞以異常狀態(tài)附著在腹膜上。然而，這一理論當(dāng)前卻無(wú)法解釋先天性無(wú)子宮婦女、青春期少女或罕見(jiàn)的男性內(nèi)異癥。顯然，內(nèi)異癥細(xì)胞并不只是從子宮移植到腹部的細(xì)胞，內(nèi)異癥病灶的出現(xiàn)還涉及其他機(jī)制。
還有一些可能是正常細(xì)胞（移行細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為內(nèi)異癥細(xì)胞的結(jié)果。這一理論可以解釋卵巢出現(xiàn)內(nèi)異癥囊腫以及盆腔出現(xiàn)病變的原因。
而根據(jù)穆勒氏病理論，其他病變可能起源于胚胎殘留物。這一理論可以解釋為什么子宮后方和子宮骶骨韌帶上的內(nèi)異癥病變發(fā)生率高，而卵巢、乙狀結(jié)腸、闌尾或橫膈膜上的內(nèi)異癥病變發(fā)生率卻不高。此外，最近的一種理論強(qiáng)調(diào)正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生的表觀遺傳學(xué)變化，認(rèn)為這種變化是腹腔內(nèi)異癥病變出現(xiàn)的原因。
換言之，內(nèi)異癥病因至今不明。
十億美元分子就座，但神藥尚未抵達(dá)
這成為相關(guān)新療法開發(fā)的一大難點(diǎn)。
病因不明，對(duì)癥下藥也就無(wú)從談起。內(nèi)異癥目前尚無(wú)已知的完全治愈方法，因此治療通常以控制癥狀為目標(biāo)。一線治療主要是便宜的復(fù)方口服避孕藥（COC），但效果一般，且有約三分之一患者不應(yīng)答（可能與孕激素受體變異有關(guān)）。此外，口服避孕藥雖然副作用相對(duì)較少，但仍有局限性，類似紅斑狼瘡治療中使用的糖皮質(zhì)激素，盡管便宜但副作用顯著，促使業(yè)內(nèi)開發(fā)更先進(jìn)的生物制劑。
近年來(lái)，在內(nèi)異癥的治療領(lǐng)域，全球范圍內(nèi)最重要的進(jìn)展之一是GnRH（促性腺激素釋放激素）拮抗劑的開發(fā)，如亮丙瑞林等。值得一提的是，注射用GnRH激動(dòng)劑被《子宮膜異位癥長(zhǎng)期管理中國(guó)專家共識(shí)》視為內(nèi)異癥藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
然而，這類藥物也存在副作用，且在治療期間會(huì)導(dǎo)致不孕。此外，現(xiàn)有的激素類藥物還存在其他副作用，如心血管風(fēng)險(xiǎn)、突破性出血、骨質(zhì)疏松和抑郁等。尤其是骨質(zhì)疏松和抑郁。其中，骨質(zhì)疏松的恢復(fù)很慢，有些甚至不可逆；而抑郁則會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，違背慢病治療的原則。
其中具有代表性的藥物是艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix），為首個(gè)用于中重度內(nèi)異癥治療的GnRH拮抗劑，于2018年在美國(guó)獲批上市。此外，輝瑞/Myovant的口服GnRH受體拮抗劑relugolix也在市場(chǎng)上取得了不錯(cuò)的銷售成績(jī)。然而，在孕激素賽道上，唯散寧雖在中國(guó)、日本及歐洲部分國(guó)家獲批，但尚未獲得FDA批準(zhǔn)。
與此同時(shí)，這些藥物的市場(chǎng)份額仍不容小覷。以亮丙瑞林為例，目前全球銷售額約為25億美元。根據(jù)IQVIA 抽樣統(tǒng)計(jì)估測(cè)數(shù)據(jù)，2023年亮丙瑞林在國(guó)內(nèi)終端銷售金額約為46.6 億元。
麗珠集團(tuán)搶占了國(guó)內(nèi)先機(jī)。2024年底麗珠集團(tuán)發(fā)布公告，其生產(chǎn)的注射用醋酸亮丙瑞林微球通過(guò)注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。據(jù)麗珠集團(tuán)公告，這是全球首個(gè)按照美國(guó)FDA個(gè)藥指南完成生物等效性研究獲批的GnRH類長(zhǎng)效緩釋制劑。
然而，最新的GnRH拮抗劑雖然能有效緩解疼痛，但也會(huì)更嚴(yán)重地抑制雌激素，導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁。因此，盡管疼痛得到了緩解，但患者的心情并沒(méi)有明顯改善。同時(shí)，由于一系列副作用，這類藥物能否長(zhǎng)期使用依然存疑，當(dāng)前也并未未納入醫(yī)保。
當(dāng)前內(nèi)異癥主要治療方式及局限性，動(dòng)脈網(wǎng)整理制圖
MNC“隱退”，國(guó)產(chǎn)biotech站上擂臺(tái)
療效不佳、影響日常生活、難以根據(jù)個(gè)體調(diào)節(jié)劑量、長(zhǎng)期服用副反應(yīng)等問(wèn)題常使患者停止治療，導(dǎo)致病情反復(fù)、生活質(zhì)量下降。以注射用GnRH激動(dòng)劑為例，給藥方式多為皮下注射或肌內(nèi)注射，外加每4周一針，患者便利性和可及性還未達(dá)預(yù)期。
但更為致命的是其“陰晴不定”的副作用。GnRH激動(dòng)劑與GnRH受體結(jié)合后，首先造成FSH和LH短暫的大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致雌激素快速升高，引起患者短期內(nèi)癥狀加重，被稱為“點(diǎn)火效應(yīng)”。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，使用GnRH激動(dòng)劑的第一關(guān)，就需要患者忍受初始使用的病癥加重、耐心等待數(shù)周后才能起效。
給藥2-3周后，受體因被全部占滿或耗盡，對(duì)GnRH激動(dòng)劑不再敏感，雌激素水平受抑制。但具有正常月經(jīng)周期的女性停藥后約3個(gè)月才能恢復(fù)排卵。因此，備孕患者需要更長(zhǎng)時(shí)間等待垂體功能恢復(fù)，同時(shí)極低狀態(tài)的雌激素水平將導(dǎo)致患者出現(xiàn)顯著的圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、陰道干燥、情緒不穩(wěn)定、睡眠障礙等副作用。
因此，新藥研發(fā)的思路逐漸明晰。
若要持續(xù)深耕GnRH受體拮抗劑方向，并解決臨床痛點(diǎn)、成為有力競(jìng)爭(zhēng)者，則需要在無(wú)點(diǎn)火效應(yīng)、起效快、垂體功能恢復(fù)快、給藥便捷這幾點(diǎn)上做文章。國(guó)內(nèi)biotech正在進(jìn)擊中。
葆正醫(yī)藥獨(dú)家引進(jìn)的GnRH受體拮抗劑Linzagolix已完成內(nèi)異癥III期臨床的首例患者入組，是全球首款可調(diào)整劑量的口服小分子GnRH拮抗劑。其特殊性在于GnRH拮抗劑與GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，直接抑制垂體性腺軸，給藥后FSH和LH快速降低。與激動(dòng)劑不同，GnRH拮抗劑可在卵泡期的任一時(shí)間給藥，并即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng)，且停藥后垂體功能在2到4天內(nèi)即可恢復(fù)。
而另一種思路則繞開了傳統(tǒng)治療方案，尋找全新解法。
鑒于現(xiàn)有用藥的局限性，中國(guó)的頂級(jí)專家，如內(nèi)異癥研究領(lǐng)域的權(quán)威，中國(guó)工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科名譽(yù)主任郎景和院士、陳子江院士等，均指出一種創(chuàng)新的非激素療法迫在眉睫。
與此同時(shí)，在國(guó)內(nèi)，生育是一個(gè)大問(wèn)題，因此不影響受孕的治療方案尤為重要。
和其瑞的靶向泌乳素（PRL）受體的單克隆抗體——HMI-115正是在這一思路下亮相的。
泌乳素（Prolactin，簡(jiǎn)稱PRL，又叫促乳素或催乳激素）是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。主要作用為促進(jìn)乳腺發(fā)育生長(zhǎng)，刺激并維持泌乳，還有刺激卵泡LH受體生成等作用。而HMI-115的主要作用機(jī)制正是在于阻斷泌乳素受體，從而抑制泌乳素信號(hào)通路。值得一提的是，患者懷孕及哺乳期間無(wú)需使用HMI-115，等到哺乳期（即新生兒斷奶）后，如果患者疼痛復(fù)發(fā)，再開始使用該藥物，從而完美避開了泌乳及大部分懷孕的時(shí)間。
值得一提的是，葆正醫(yī)藥與和其瑞均指出了要推動(dòng)自主研發(fā)與license in的雙輪驅(qū)動(dòng)。和其瑞的HMI-115正是基于拜耳的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，而這是拜耳在160年歷史中，唯一一次把全球權(quán)益給一家中國(guó)biotech。
一個(gè)原因，是因?yàn)檫@些MNC盡管有資金實(shí)力投入內(nèi)異癥新藥研發(fā)，但回報(bào)不及預(yù)期。
過(guò)去十年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩種用于內(nèi)異癥疼痛管理的產(chǎn)品：2018年的艾伯維的Orilissa，以及2022年的輝瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。但Orilissa和Myfembree每月花銷在1000美元左右，且無(wú)法從根源解決疾病，又因可能降低骨密度，最多只能使用兩年。這也是為何Orilissa和Myfembree銷量不樂(lè)觀，而這一結(jié)果必然影響了MNC的后續(xù)決策。在此背景下，賣掉管線也成了一種選擇。
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)域，在腫瘤、自免領(lǐng)域紛紛轉(zhuǎn)向license out的風(fēng)沒(méi)有吹到以內(nèi)異癥為代表的婦科疾病賽道。一位長(zhǎng)期關(guān)注女性健康賽道的投資人告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“全球范圍內(nèi)的關(guān)注度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這種‘不夠’是多維度的。患者自身認(rèn)知不足、市場(chǎng)教育有限，且多種婦科疾病缺乏足夠的病因研究，難以做到精準(zhǔn)診斷。種種因素導(dǎo)致了創(chuàng)新藥研發(fā)斷層。再加上藥物研發(fā)的高門檻對(duì)源頭創(chuàng)新要求較高，一般只有MNC才愿意投入資金。一級(jí)市場(chǎng)上，資金更易流向女性數(shù)字健康企業(yè)。”
下一步，把蛋糕做大
但患者并不滿足于切身病痛的數(shù)字化管理。
這位投資人告訴動(dòng)脈網(wǎng)，隨著生殖健康、醫(yī)美等話題的火爆，市場(chǎng)已經(jīng)驗(yàn)證了女性群體在消費(fèi)醫(yī)療方面的購(gòu)買力?？墒钱?dāng)這一群體成為婦科疾病患者，走進(jìn)醫(yī)院時(shí)，發(fā)現(xiàn)缺乏好藥，巨大的臨床需求無(wú)從填補(bǔ)。她表示，“國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥市場(chǎng)繁榮飽和，甚至供過(guò)于求”等觀點(diǎn)在該領(lǐng)域并不適用。
好在，患者的端的反饋正在吸引新的投資人關(guān)注這一賽道。
海容資本醫(yī)學(xué)官劉亞伯表示，他正是通過(guò)肖瑞平教授參與中央電視臺(tái)《開講啦》的節(jié)目，了解到和其瑞治療內(nèi)異癥的新藥，隨后開始關(guān)注起相關(guān)報(bào)道的?！氨M管據(jù)麥肯錫 2024 年報(bào)告數(shù)據(jù)，內(nèi)異癥全球市場(chǎng)規(guī)模約 2000 億美元，但由于疾病認(rèn)知度和重視度不夠，資本市場(chǎng)對(duì)該領(lǐng)域市場(chǎng)潛力的認(rèn)識(shí)可能不足?！?/p>
同時(shí)，他也希望相關(guān)企業(yè)能夠展示市場(chǎng)潛力以吸引投資。當(dāng)前階段的國(guó)內(nèi)biotech多處于研發(fā)階段，盈利模式尚不成熟，跑到II期或III期的企業(yè)還需構(gòu)建清晰的商業(yè)和盈利模式，向資本市場(chǎng)展示未來(lái)的盈利預(yù)期。
事實(shí)上，解決類似內(nèi)異癥這樣的婦科疾病，或是性別特異性疾病可能帶來(lái)豐厚的回報(bào)。換位思考一下，1995 年，治療勃起功能障礙的偉哥首次亮相，預(yù)計(jì)影響了1.52億男性。1998年，在美國(guó)市場(chǎng)的頭三個(gè)月內(nèi)就產(chǎn)生了4億美元的銷售收入。到2012年時(shí)，全球銷售額達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的21億美元。鑒于內(nèi)異癥等疾病的患病率和高度未滿足的需求，創(chuàng)新療法的市場(chǎng)潛力巨大。
劉亞伯也指出了資方看中的相關(guān)創(chuàng)新藥應(yīng)具備的競(jìng)爭(zhēng)力。
首先是創(chuàng)新的作用機(jī)制，即關(guān)注藥物是否具有獨(dú)特、新穎的作用機(jī)制，如和其瑞醫(yī)藥的HMI 115是靶向泌乳素受體，而非傳統(tǒng)的針對(duì)雌激素等途徑，這種創(chuàng)新機(jī)制可能帶來(lái)更精準(zhǔn)、有效的治療，同時(shí)減少對(duì)其他生理系統(tǒng)的干擾。
其中非激素治療擁有一定優(yōu)勢(shì)。非激素治療藥物可避免激素治療帶來(lái)的如體重增加、情緒波動(dòng)、骨質(zhì)流失等副作用，提高患者的生活質(zhì)量和用藥依從性。對(duì)于有激素使用禁忌或?qū)に馗弊饔脫?dān)憂的患者，非激素治療藥物具有很大的吸引力。
而在臨床數(shù)據(jù)方面，癥狀緩解率（如疼痛緩解情況，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛等的緩解程度和速度，以及對(duì)盆腔包塊、結(jié)節(jié)等體征的改善效果），疾病復(fù)發(fā)率和是否對(duì)生育功能有影響均會(huì)被納入考量要點(diǎn)。
此外，對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的內(nèi)異癥患者，藥物的長(zhǎng)期安全性和更為便捷的給藥方式也是加分項(xiàng)。
內(nèi)異癥研發(fā)格局的處境，或許也只是萬(wàn)千疾病中的冰山一角。來(lái)自資方的建議有望讓立志加入這一賽道的后起之秀少走彎路，畢竟在近2億人痛點(diǎn)缺乏好藥的當(dāng)下，當(dāng)務(wù)之急是盡可能給患者更多的選擇，
“創(chuàng)新藥的魅力在于競(jìng)爭(zhēng)永不止息，而內(nèi)異癥賽道的競(jìng)爭(zhēng)還沒(méi)開始?！痹诮鉀Q這類疾病的治療問(wèn)題上，解法永遠(yuǎn)是先把蛋糕做大。