文｜動脈網(wǎng)
你愿意讓汪星人吃藥延長壽命嗎？
今年2月，美國生物科技初創(chuàng)公司Loyal研發(fā)的犬用長壽藥LOY-001宣布獲得FDA有條件批準，有望在2026年正式上市。
該藥物作用于大型犬，在美國需要動物診所的處方才能購買。相關臨床數(shù)據(jù)顯示，LOY-001可以讓狗狗擁有一個更健康，更長久的晚年。
Loyal展示其產(chǎn)品能在保證生存質量的前提下延長壽命
當年輕一代愈發(fā)珍視他們的無言伴侶，他們不僅會全力借助醫(yī)療手段延長寵物的壽命，還會同步關注寵物晚年的生活質量，希望小動物們能夠保持健康快樂，多在身邊睡上一會兒。
正是因為如此，愈來愈多的科學家們投身寵物“長壽”“抗衰”等領域，在盡可能改善寵物健康的同時，掘金這一萬億級的市場。
LOY-001的抗衰原理
針對動物展開的長壽研究一直承載著人類自由的不老夢，僅Loyaly一家企業(yè)，便已在近五年來取得了約1.25億美元的融資。
然而，由于影響壽命的要素太多，研發(fā)人員不僅需要對目標動物的品種進行區(qū)分，還需要以生命為周期進行漫長的臨床試驗，能都得到可觀成果的企業(yè)寥寥無幾。
以犬類為例，不同犬類品種壽命差異顯著。像英國獒犬、斗牛獒犬、大丹犬等體型龐大的品種，平均壽命僅有7～8年。相較之下，吉娃娃、迷你貴賓犬和約克夏等小型犬種的平均壽命則超過12年，甚至有個例活到超過20歲，壽命幾乎是大型犬品種的兩倍。
犬類體重與平均壽命的可能聯(lián)系
當前研究對大型犬種壽命系統(tǒng)性短于小型犬種的生物學機制尚未完全闡明，但已形成兩種主流理論框架。
加速衰老假說認為：體型增大與細胞代謝速率呈正相關，大型犬可能經(jīng)歷更劇烈的氧化應激損傷和端?？s短。相關基因組學研究顯示：大型犬DNA甲基化衰老時鐘（epigenetic aging clock）比小型犬快15%～20%，提示其細胞層面衰老進程加速。
脆弱性表型假說則是以"體型－代謝需求"悖論（佩托悖論）為基礎進行推導，認為大型犬在維持基礎代謝和器官功能方面需承受更高生理負荷。雖然其衰老相關病理改變（如關節(jié)退化、心肺功能下降）與小型犬類似，但生理儲備（如抗氧化酶水平、干細胞再生能力）和疾病代償機制顯著不足，導致相同病理改變更易轉化為致命性結局。
Loyal本次獲批LOY-001圍繞IGF-1（胰島素樣生長因子1）通路設計，同時融合了上述兩種理論。
IGF-1（胰島素樣生長因子1）作為一種促進細胞生長的激素，在犬類生命周期中扮演著雙重角色：其促進細胞增殖的功能是大型犬種實現(xiàn)快速生長發(fā)育（幼年體重增速可達小型犬3倍-5倍）的關鍵驅動力，但成年后持續(xù)的高水平表達（大型犬血漿濃度比小型犬高40%～60%）會形成代謝負擔，導致細胞修復機制超負荷運作，最終加速組織衰老。
LOY-001的創(chuàng)新性在于構建了"激素穩(wěn)態(tài)再平衡"策略。通過基因編輯技術設計的腺相關病毒載體，LOY-001可以持續(xù)釋放IGF-1受體拮抗劑，將大型犬的循環(huán)IGF-1水平調(diào)控至小型犬生理區(qū)間（目標范圍：120-180ng/mL）。這一濃度既保留了基礎代謝所需，又能激活AMPK能量感應通路，優(yōu)化細胞自噬-凋亡平衡。
由于沒有針對延長壽命藥物的既定監(jiān)管途徑，Loyal花費了超過四年時間證明衰老藥物的功效，用以通過FDA的審批，遞交了包括犬類衰老模型中對LOY-001進行的干預研究，以及對451只犬進行的觀察性（無藥物）研究。
通過審批后，LOY-001主要用于7歲以上、體重大于40磅的犬類，需要每3—6個月內(nèi)在寵物醫(yī)院單次注射。Loyal預計該藥物每月價格將控制在100美元。
對于美國的寵物家庭而言，這個價格不算昂貴，但仍有充分的降價空間。因此，除了Loyal之外，還有一些專注延長寵物壽命的研究院或制藥公司在通過自有的路徑不斷向前探索。
譬如，生物酶eNAMPT（細胞外煙酰胺磷酸核糖轉移酶）存在于血液中，能將煙酰胺（NA）轉化為煙酰胺單核苷酸（NMN）。今井真一郎團隊找到了從年輕小鼠的血液中提取了含有eNAMPT的外泌體，再將其分別通過鼻腔吸入與腹腔注射的方式給予壽命僅剩2個月左右的暮年小鼠。
實驗結果顯示：接受干預的暮年小鼠平均壽命都得到了明顯延長。其中，鼻腔吸入組的小鼠延長41.4%的壽命，腹腔注射組延長32.5%，混合給藥組延長29.8%。此外，小鼠的身體機能也得到了改善，他們的活動量、睡眠質量、毛發(fā)狀態(tài)等指標均較干預前出現(xiàn)了提升，且沒有出現(xiàn)任何不良反應或副作用。
目前，國內(nèi)外眾多企業(yè)都沿著這一研究路徑生產(chǎn)營養(yǎng)素。譬如加拿大公司DR.pettLabs已能提取高純度－高活性的NMN，并將植入常見的輔酶Q10等營養(yǎng)素中進行銷售，已完成全球市場布局。
長壽的另一種邏輯
相較于保有嚴肅醫(yī)學邏輯的Loyal，DR.pettLabs所代表的“保健”道路在商業(yè)化上要好走一些，也更容易在寵物主中普及。畢竟，精準的健康管理在當下可以有效地幫助小動物們延長壽命。
排除意外死亡，寵物的自然死亡率并不算高。隨著壽命的增長，絕大多數(shù)會寵物都會患上一些致命疾病，若不及時干預，它們可能會在苦痛之中無言地離去。
國際寵物肥胖預防協(xié)會（APOP）2019年曾在美國做過一起調(diào)研，其設定的指標下，59%的犬被歸入超重或肥胖（超重37%，肥胖22%）；61%的貓被歸入超重或肥胖（超重27%，肥胖33%）。國內(nèi)的相關研究中，貓狗處于超重或肥胖情況的比例在20%～30%左右，形勢同樣形勢嚴峻。
對于寵物主而言，小動物們圓滾滾的體態(tài)可能更惹人喜愛，但就同人類一樣，肥胖會帶來關節(jié)磨損、冠心病等一系列疾病，進而對其壽命、生活質量造成嚴重影響。
美國一項關于針對犬類體重、關節(jié)炎與壽命展開的回顧性研究曾收集了1998年至2019年美國Banfield Pet Hospital（包含1084家分院）死亡的131140只狗的電子病歷信息進行分析。
相關數(shù)據(jù)顯示：絕育后體重的變化將對骨關節(jié)炎（OA）生存率產(chǎn)生影響，越肥胖的犬類在年老后患OA的概率越大。疊加犬類壽命與體重之間的關系可推測，肥胖不僅會降低犬類的晚年生活質量，還會大概率縮短它們的壽命。
絕育后體重百分比變化與骨關節(jié)炎的關系
心血管疾病幾乎是每只大齡狗狗必須面對的難題，這些疾病不僅會引發(fā)心臟驟停，還會導致他們無法進行關節(jié)置換、腔鏡等常見但需要麻醉的手術。
不過，如果能夠及時發(fā)現(xiàn)此類疾病，并使用匹莫苯丹進行不間斷地干預，再配合輔酶Q10等護心產(chǎn)品，我們也能像管理慢病疾病一樣管理它們的心臟疾病，進而起到抗衰的目的。
需要注意的是，上述提到的疾病均為寵物中的大通量疾病，原研藥及保健品市場都比較發(fā)達，眾多包含omega-3、輔酶Q10、卵磷脂等營養(yǎng)素在內(nèi)的保健品已經(jīng)擠滿了市場，許多產(chǎn)品確實能夠起到抗衰的作用。
但對于神經(jīng)炎等沒那么常見的疾病，現(xiàn)階段國內(nèi)并沒有批準對應的獸藥，寵物主只能選擇甲硝唑等人用藥，伴著寵物自己的意志與病魔抗爭。
寵物的生命同樣只有一次
盡管市場之中能夠起到抗衰的保健類產(chǎn)品眾多，但由于犬類品種較多，且沒有統(tǒng)一評價的標準體系，寵物主很難對產(chǎn)品質量進行甄別。
這一背景非常不利于國內(nèi)寵物制藥企業(yè)發(fā)展。一方面，國內(nèi)寵物渠道將為成熟，入局較晚的企業(yè)在熱門賽道的研發(fā)上不具優(yōu)勢，必須承擔風險另辟蹊徑。
另一方面，由于信息不對稱及缺乏監(jiān)管體系，寵物主會更傾向于購買碩騰、勃林格殷格翰等NMC研發(fā)的產(chǎn)品。即便是哈佛大學教授出身的大衛(wèi)·辛克萊也曾靠著長壽藥的噱頭售賣假藥。寵物的生命同樣只有一次，負面事件下，國內(nèi)名不見經(jīng)傳的初創(chuàng)公司很難得到渠道及消費者的認可。
不過，國內(nèi)的寵物藥及寵物保健品市場歸根結底只是一個新興市場，大企業(yè)渠道鋪設全面，但品類單一，仍然存在大量疾病有待突破。
面對這些需求，國內(nèi)已不少初創(chuàng)企業(yè)嘗試以差異化管線打破僵局，以福騰生物生物為例，該企業(yè)同時構建了寵物創(chuàng)新藥管線與動物保健品管線，前者構建技術優(yōu)勢樹立品牌形象，后者作為現(xiàn)金流業(yè)務維持企業(yè)穩(wěn)步發(fā)展。
福騰生物管線分布
此外，還有一些海外公司在嘗試升級制藥的工藝，切入主流寵物保健品賽道，有能力通過技術升級在療效上超越原有市場中的熱銷產(chǎn)品。
以美國再生元旗下的高端寵物營養(yǎng)品品牌Dlove進入中國市場的打法為例。該公司進入中國市場后切入的還是常規(guī)的心、骨保健市場，但在工藝及配方方面進行了創(chuàng)新。
譬如，該公司在藥代動力學方面引入了納米微球技術，使得該產(chǎn)品能在進入動物體內(nèi)后8小時緩慢釋放，提高營養(yǎng)素的吸收率。相關測試報告顯示，此類技術的引入能夠幫助寵物更好地補充營養(yǎng)，進而更長久更健康地生活下去。
此外，在每一次銷售過程中，Dlove還會向消費者同步郵寄他們的測試報告，詳細介紹了產(chǎn)品的試驗情況及試驗結果。
對于年輕一代寵物主而言，翔實而權威的數(shù)據(jù)或許比單純的廣告更能觸達人心。
DLove犬用生命元測試報告部分數(shù)據(jù)：
樣品處理后斑馬魚肝臟面積與模型對照組比較
長壽這一話題，從來不缺乏需求
在LOY-001成功獲得有條件批準時，Loyal也在媒體環(huán)節(jié)中談到了它對于人類長壽話題的研究意義，可能有助于人類相關研發(fā)的開發(fā)。
由于人類的壽命研究很難做下去，過往諸多試驗本就希望借助研究動物的壽命影響因子，破解深藏于人們“變老”過程中的秘密。
如今收獲階段性結果，Loyal無疑邁出了關鍵一步，并已激起了全球科學家們新的興趣。
更多入局者參與之下，這一領域或能加速產(chǎn)出更多成果。但愿在不遠的將來，無論是人還是寵物，都能與伴侶共同品味更為長久的時光。