文｜動(dòng)脈網(wǎng)
心血管疾病領(lǐng)域，一直是MNC的黃金賽道。眼下，一個(gè)新藥靶點(diǎn)正在悄然密集產(chǎn)出大額BD交易。
3月25日，恒瑞將旗下Lp（a）小分子抑制劑的海外權(quán)益，以總交易額19.7億美元授權(quán)給默沙東，其中首付款達(dá)2億美元，創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)錄，這款口服小分子脂蛋白（a）抑制劑目前正在中國(guó)進(jìn)行二期臨床測(cè)試。大約半年前，2024年10月，石藥集團(tuán)與阿斯利康達(dá)成Lp（a）小分子藥物授權(quán)交易，總交易金額達(dá)20.2億美元。
與以往將重注押在小核酸類藥物之上不同，此番入局的MNC選擇了此前呼聲并不高的小分子藥物。盡管基于小核酸技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的Lp（a）藥物尚未獲批上市，后發(fā)的MNC也只能選擇彎道超車的策略。心血管新藥賽道的激烈競(jìng)爭(zhēng)，可見一斑。
巨頭的10年鏖戰(zhàn)
Lp（a）新藥并不是突然貴起來(lái)的。距離安進(jìn)第一次砸下重金，買入Arrowhead的Lp（a）管線，時(shí)間已經(jīng)過去近10年。
部分Lp（a）靶點(diǎn)新藥相關(guān)交易 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)
2016年9月，安進(jìn)從Arrowhead引進(jìn)Olpasiran。彼時(shí)，這項(xiàng)交易包含3500萬(wàn)美元首付款、2150萬(wàn)美元股權(quán)投資，以及最高6.17億美元的后續(xù)里程碑、選擇權(quán)款項(xiàng)，并沒有引發(fā)太多關(guān)注。目前，Olpasiran正在進(jìn)行全球多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，來(lái)評(píng)估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的發(fā)生率，預(yù)計(jì)將在2026年公布試驗(yàn)結(jié)果。在2023年完成的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，最高劑量組患者在每24周一次注射一次225 mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超過95%，效果持續(xù)48周。
眼下，Olpasiran已經(jīng)成為全球最矚目的三大Lp（a）明星管線之一，但進(jìn)度卻稍落后于諾華的Pelacarsen。2019年，諾華于與Ionis達(dá)成協(xié)議，獲得Pelacarsen的獨(dú)家授權(quán)。在這筆交易中，諾華已經(jīng)將Lp（a）管線的對(duì)價(jià)拉升到首付款1.5億美元，潛在里程碑付款最高可達(dá) 16億美元。
次年，禮來(lái)也入局，進(jìn)一步拉高了Lp（a）管線的交易對(duì)價(jià)。根據(jù)禮來(lái)與Dicerna的協(xié)議，雙方將共同開發(fā)RNAi療法的共識(shí)，包括心血管、代謝和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。這是一份價(jià)值超30億美元的合作協(xié)議，其中，Dicerna的Lp（a）管線Lepodisiran是合作的核心項(xiàng)目之一，禮來(lái)獲得其全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
在上一輪的掃貨浪潮中，MNC頻頻為L(zhǎng)p（a）管線開出高價(jià)。如果將默沙東和阿斯利康的這兩筆小分子管線交易計(jì)算在內(nèi)，在Lp（a）藥物真正出現(xiàn)商業(yè)化的曙光之前，MNC已經(jīng)為這場(chǎng)豪賭砸下了近百億美元的資金。
背后的原因顯而易見。
一方面，心血管疾病領(lǐng)域盛產(chǎn)重磅炸彈藥物。比如早期的立普妥，作為史上最暢銷藥物，在2011年專利到期前，就累計(jì)為輝瑞創(chuàng)收超1400億美元。而首款獲批上市用于心血管疾病的小核酸藥物樂可為，自2021年上市后，銷售額迅速放量，2023年的銷售額同比增長(zhǎng)100%，在2024年步入重磅炸彈藥物行列。
相比腫瘤、自免等其他熱門疾病賽道，心血管疾病藥物在市場(chǎng)端的優(yōu)勢(shì)十分明顯。比如單藥的使用人群廣泛，立普妥的適應(yīng)癥就覆蓋了從血脂異常到心血管事件全程管理。即便專利到期后，有多款仿制藥上市，立普妥仍然占據(jù)重要的市場(chǎng)份額。再如，心血管疾病用藥往往市場(chǎng)持續(xù)性長(zhǎng)，降壓藥、降脂藥都往往需要終身服用，全球處方量最大降壓藥之一的絡(luò)活喜，在專利過期多年后，銷售也依然強(qiáng)勁。拿下一款心血管疾病重磅藥物，對(duì)于MNC而言，就是獲得了專利獨(dú)占期內(nèi)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的壓艙石。
另一方面，心血管疾病藥物領(lǐng)域生產(chǎn)重磅BD交易。在Lp（a）大熱前的PSCK9靶點(diǎn)管線爭(zhēng)搶中，就頻頻出現(xiàn)總金額數(shù)十億美元的重磅交易。2012年，安進(jìn)通過收購(gòu)冰島公司DeCode Genetics獲得了其心血管疾病相關(guān)基因研究資產(chǎn)，包括對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的早期發(fā)現(xiàn)技術(shù)。這筆交易涉及金額4.15億美元，為安進(jìn)開發(fā)Repatha 奠定了基礎(chǔ)，后者在2015年獲批，成為首個(gè)上市的PCSK9抑制劑之一。
此后，2019年，諾華斥資97億美元收購(gòu)The Medicines Company，獲得其核心資產(chǎn)Inclisiran，也就是后來(lái)獲批上市的樂可為。2021年，阿斯利康以2億美元首付款、在里程碑付款至25億美元收購(gòu)Ionis的PCSK9反義寡核苷酸AZD8233，用于高膽固醇血癥，有望成為首個(gè)口服PCSK9抑制劑。
如今，在這個(gè)巨頭的賽場(chǎng)上，Lp（a）也成了不可小覷的廝殺力量。
小核酸藥突出重圍
Lp（a），即脂蛋白（a），是一種由肝臟產(chǎn)生的脂蛋白，其水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病發(fā)作和中風(fēng)等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)顯示，全球約20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。
目前，針對(duì)Lp（a）水平升高，全球尚無(wú)獲批特效藥。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制劑，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅僅有約20%～35%左右。有臨床專家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能臨床獲益。而傳統(tǒng)的降血脂扛把子他汀類藥物，在降脂的同時(shí)反而會(huì)導(dǎo)致Lp（a）水平輕度升高。
不過，以Lp（a）為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)，卻并不容易。由于一系列復(fù)雜的生物學(xué)特性，Lp（a）靶點(diǎn)難以成藥。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白樣顆粒和載脂蛋白（a)（apo（a））共價(jià)結(jié)合組成，apo（a）與纖溶酶原高度同源，可能干擾纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓和炎癥風(fēng)險(xiǎn)。這就要求靶向Lp（a）的藥物，必須特異性抑制apo（a）而不影響纖溶酶原功能，避免出血風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，Lp（a）主要在肝臟合成，且水平高度由遺傳決定，無(wú)法基于傳統(tǒng)的降脂藥開發(fā)邏輯去構(gòu)建新藥模型。
直到小核酸技術(shù)在成藥方面趨于成熟，靶向Lp（a）的新藥開發(fā)才開始有了早期的路徑?，F(xiàn)階段，全球開發(fā)進(jìn)展最快的，是諾華2021年從Ionis買入的Pelacarsen，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，預(yù)計(jì)2026年將讀出數(shù)據(jù)。實(shí)際上，此前，諾華曾表示，將在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)。有從業(yè)者推測(cè)，Pelacarsen公布最新臨床數(shù)據(jù)的時(shí)間之所以推遲，可能由于其降低心血管事件的效果好于預(yù)期，從而出現(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要終點(diǎn)的時(shí)間更晚。
Pelacarsen是一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過靶向并切割A(yù)po（a） mRNA，來(lái)抑制Apo（a）蛋白的表達(dá)，阻斷Lp（a）生成。根據(jù)此前公布的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，Pelacarsen能將患者的Lp（a）水平降低約80%，80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。一直以來(lái)，Pelacarsen都被視為首款有望獲批的Lp（a）降脂藥。
此外，Lp（a）降脂藥在研三劍客中的lepodisiran，也在近期發(fā)布了亮眼的臨床數(shù)據(jù)。上月末，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了長(zhǎng)效降脂藥lepodisiran的臨床試驗(yàn)結(jié)果，僅需注射一針，患者的Lp(a）水平降低了約94%，且至少持續(xù)半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干擾RNA（siRNA）療法藥物，通過類似“基因沉默”效應(yīng)，來(lái)從基因翻譯水平阻斷載脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理與安進(jìn)的Olpasiran相近，但在長(zhǎng)效性上表現(xiàn)更突出。
部分Lp（a）靶點(diǎn)在研新藥管線進(jìn)展 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)
此外，Biotech自主開發(fā)的Lp（a）小核酸藥物也陸續(xù)跟進(jìn)。其中，Silence Therapeutics開發(fā)的siRNA療法Zerlasiran，已經(jīng)完成了IIa期臨床試驗(yàn)，正進(jìn)入IIb期臨床試驗(yàn)階段。根據(jù)IIa期臨床數(shù)據(jù)，300 mg劑量組患者在加收每16周一次的Zerlasiran治療后，Lp（a））中位數(shù)降低89%，并維持48周。Zerlasiran也成為由Biotech自主開發(fā)，進(jìn)展最快的Lp（a）小核酸藥物。國(guó)內(nèi)方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸藥物明星企業(yè)頻頻傳出布局La（a）靶點(diǎn)消息外，赫吉亞生物和靖因藥業(yè)的Lp（a）小核酸管線已經(jīng)開始取得臨床進(jìn)展。
口服劑型的夾擊
在許多從業(yè)者看來(lái)，Lp（a）新藥的開發(fā)，正走在GLP-1的來(lái)時(shí)路上，因此也會(huì)走向一個(gè)造富能力極強(qiáng)的商業(yè)化未來(lái)。
從某種意義上講，Lp（a）新藥和GLP-1藥物的商業(yè)化邏輯確有相似之處。比如，應(yīng)用場(chǎng)景方面，兩者都服務(wù)于慢性疾病的長(zhǎng)周期管理，而且面向的都是人類社會(huì)中發(fā)病率極高的幾類慢性疾病。再如，成長(zhǎng)軌跡方面，Lp（a）新藥和GLP-1藥物都經(jīng)歷了從短效制劑到長(zhǎng)效制劑的迭代過程，正在突破口服劑型的技術(shù)瓶頸，從而覆蓋更多依從性更低的患者群體。
或許正是在這樣的邏輯下，口服Lp（a）新藥被視為這類藥物開發(fā)的未來(lái)，后發(fā)的MNC也愿意為這類更富想象空間的管線，開出更高的對(duì)價(jià)。過去半年完成的2筆BD交易中，Lp（a）口服新藥管線體現(xiàn)出了明顯的更早階段、更高對(duì)價(jià)趨勢(shì)。
其中，創(chuàng)下恒瑞B(yǎng)D交易記錄的HRS-5346，2024年才進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，尚未公布最新進(jìn)展。而此時(shí)距離恒瑞首次提交HRS-5346的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，還不到2年。而石藥集團(tuán)授權(quán)給阿斯利康的YS2302018則可能處于更早期的開發(fā)階段。從公開信息看，這款藥尚處于臨床前研究中。
與GLP-1藥物開發(fā)相似，Lp（a）口服劑型的開發(fā)難度也更大。
首先是靶向apo（a）蛋白的合成難度極大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干預(yù)肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)翻譯或分泌途徑，但這類靶點(diǎn)往往缺乏選擇性，從而導(dǎo)致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制劑，其阻斷Lp（a）組裝的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制劑Muvalaplin的I期臨床數(shù)據(jù)，通過抑制apo（a）與低密度脂蛋白的結(jié)合，僅實(shí)現(xiàn)了65%的Lp（a）水平最大降幅，遠(yuǎn)小于小核酸類藥物降低Lp（a）水平的能力。其中一個(gè)重要原因就在于，小分子難以完全阻斷細(xì)胞內(nèi)的高效組裝過程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向遞送也存在難題。Lp（a）主要在肝臟合成，但口服小分子需通過首過效應(yīng)到達(dá)肝細(xì)胞。這個(gè)過程還需要克服肝細(xì)胞特異性攝取障礙，從而極大降低了遞送效率。
現(xiàn)階段，禮來(lái)的muvalaplin仍是全球進(jìn)展最快的口服Lp（a）降脂藥，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。根據(jù)此前公布的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，在60毫克劑量下，muvalaplin能幫助患者Lp（a）水平下降81.7%。
當(dāng)然，相比GLP-1藥物，Lp（a）新藥的商業(yè)化也存在獨(dú)特的難題。其中一個(gè)亟待解決的難題在于，作為臨床上心血管疾病管理的一個(gè)較新的指標(biāo)，Lp（a）水平的檢測(cè)，在實(shí)踐中并沒有普及開。這背后，有檢測(cè)工具缺失的原因，也有醫(yī)生和患者對(duì)Lp（a）更全面的認(rèn)識(shí)還沒有建立起來(lái)的因素。前者基于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)工程能力，可以在短期內(nèi)補(bǔ)齊，但后者的認(rèn)知構(gòu)建，卻是相對(duì)漫長(zhǎng)的過程。此外，盡管已經(jīng)有研究表明，Lp（a）水平的升高與心血管事件的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)聯(lián)尚沒有細(xì)化到具體數(shù)值，也增加了Lp（a）新藥在臨床應(yīng)用普及的難度。
經(jīng)過近10年鏖戰(zhàn)，Lp（a）新藥開發(fā)終于出現(xiàn)曙光。但這款新藥真正改變臨床上心血管疾病的診療實(shí)踐，還有更長(zhǎng)的路要走。