文 | 財健道 楊燕
編輯 | 楊中旭
原料藥在醫(yī)藥行業(yè)的角色并不討喜。
創(chuàng)新藥、仿制藥、中藥在資本市場輪番上演潮起潮落，風云爭霸實錄的時候，原料藥市場很多時候是連正臉也不會露出的幕后配角甲乙丙丁。
但作為絕大部分藥品的上游，原料藥端的變化對下游制劑產(chǎn)業(yè)往往具有“卡脖子”的連鎖效應(yīng)。近年來，多款原料藥價格更是“打著滾兒翻著番兒”地上漲，下游連連叫苦，制劑廠商因原材料上漲而導致的斷供時有發(fā)生，患者成為最終的受害者。2021年11月，國家反壟斷局掛牌的第一天，即出臺《關(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南》，震動市場，也意味著原料藥行業(yè)迎來“最強監(jiān)管”時代（詳見《原料藥壟斷20年》）。
包產(chǎn)與包銷，以及形成價格聯(lián)盟，是原料藥壟斷最常見的幾種方式。通常，市場份額過大，亦有壟斷之嫌。一位資深醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者李志偉在讀完《原料藥壟斷20年》后告訴《財健道》，他曾與一家壟斷了市場九成以上份額的藥企展開角逐，并敗下陣來。
對他和他的合作伙伴而言，是投資失敗，對手是細分領(lǐng)域的“壟斷藥企”，但他又輸?shù)煤芊?，這家“壟斷藥企”賴以獲勝的本錢，并非是超高份額的市場壟斷地位，而是全球藥企在這一細分領(lǐng)域都難以企及的工藝優(yōu)勢，甚至，這家國內(nèi)的藥企巨頭還把這款仿制藥及相關(guān)原料藥的全球藥典標準，牢牢地把握在了自己手中。
“對我來講，結(jié)局很苦澀，”時至今日，李志偉在談及此事的時候，依舊五味雜陳，“即使它是壟斷，醫(yī)藥主管部門也會喜聞樂見，工業(yè)細分種類那么多，中國能站在全球之巔的很少，這促進了藥學的發(fā)展?！?/p>
這家把李志偉打服了的國內(nèi)藥企，是齊魯制藥。而這個非典型的原料藥壟斷案例，煞是精彩。
01 藥品上市，許可持有人的如意算盤
2017年，MAH（藥品上市許可持有人）制度開始實施，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以分離，這讓獲得藥品批準文件的主體由藥品生產(chǎn)企業(yè)擴大到了藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員，在鼓勵研發(fā)的同時，有利于確保和提升藥品質(zhì)量。
在那一年，李志偉一位朋友買了家藥廠，當時廠子里囤積著一批藥品批文，資源有限，兩人決定盤點下哪些產(chǎn)品有復產(chǎn)前途。
通常，MAH持有人會瞄準10億市場份額的單品。份額過大，中小藥企hold不?。环蓊~過小，那點兒利潤不值得。
但是，李志偉和朋友選中了全國范圍內(nèi)僅有3.2億銷售額的小品種：艾司洛爾。
這是一款非常典型的仿制藥，已經(jīng)上市十多年，主要用在急救和麻醉上，起效快，作用時間短，可以很快的把血壓降下來，屬于醫(yī)保甲類目錄產(chǎn)品。而且，它半衰期很短，也就是說，它行使完治病救人的“職責”后，就不再發(fā)揮作用。有些同類藥品則做不到這一步，如果半衰期長，患者會在很短的時間內(nèi)從高血壓變成低血壓，生命又會垂危。
當時，一支艾司洛爾注射液大概是20-30元/10ml，實際使用的時候往往一敲10支，一次就是兩三百元的使用量。
艾司洛爾原料商給出采購價格出來后，李志偉算過一筆賬，生產(chǎn)成本加上保險費，環(huán)評，代理商銷售提成等等，復產(chǎn)后毛利率能保持在350%左右。
2017年的時候艾司洛爾一年總銷售額在3.2億左右，每年增長的趨勢也比較明顯，臨床剛需，銷量穩(wěn)定，毛利率比較高，市場上競爭者也比較少。雖然市場總量不大，各項指標都很好，利潤確定，這是一款小而美的產(chǎn)品，一筆值得做的生意。
李志偉跟朋友調(diào)研了這款產(chǎn)品的行情，艾司洛爾在國內(nèi)有20多家有批文的原料生產(chǎn)商，10家左右的制劑生產(chǎn)廠，但是真正在生產(chǎn)的廠商并不多，只有兩三家，行業(yè)集中度非常高，齊魯制藥一家就占快97%的市場份額（2017年）。
一個不能忽視的背景是，恰逢一致性評價和帶量集采政策出臺，醫(yī)藥行業(yè)面臨大洗牌，此前沒有市場份額的仿制藥產(chǎn)品只要通過一致性評價，就有進場一搏的機會，光腳的不怕穿鞋的，也就是行業(yè)內(nèi)俗稱的“光腳藥企”
這是李志偉一項不小的優(yōu)勢。帶量集采政策沒出臺那些年，處于壟斷地位的公立醫(yī)院說一不二，藥企為求“入院”，一筆或達數(shù)百萬元的“入院費”是免不了的，也就是說，“穿鞋”藥企在獲客階段，付出了巨大的沉沒成本。
帶量集采因為轉(zhuǎn)彎過急，一直為業(yè)界所詬病，但一項巨大的好處，是集采中標者，即可在各家醫(yī)院免費開戶，“光腳藥企”省去了巨大的沉沒成本，如果能夠通過一致性評價，就有了入圍集采分一杯羹甚至壟斷市場的機會（詳見《光腳藥企三年沉浮》。
李志偉盤算著，通過一致性評價后，即使只能分到艾司洛爾10%的市場份額，對于一家剛復產(chǎn)的藥廠來說也非常安逸了。
02 齊魯?shù)菆?，國際標準碾壓國內(nèi)標準
轉(zhuǎn)折總是來得猝不及防。
作為艾司洛爾上市許可持有人，2018年，李志偉和朋友找到一家有資質(zhì)的原料藥代工廠，投入了40多萬元，前期試產(chǎn)了小半年，各方面準備齊全，雙方準備大干一場的時候，發(fā)現(xiàn)了一件事。
一致性評價指的是仿制藥和原研藥必須滿足“管理一致性、中間過程一致性、質(zhì)量標準一致性等全過程一致”的要求。
國內(nèi)現(xiàn)行藥典（2020版）關(guān)于艾司洛爾的雜質(zhì)，有著如下規(guī)定：
國內(nèi)的雜質(zhì)標準是在1%之內(nèi)，李志偉找的原料藥廠廠檢報告能做到控制在0.8%以內(nèi)，這也是他敢于沖進這一市場的底氣。
但他當時始料未及的是，游戲規(guī)則發(fā)生了變化。
這款產(chǎn)品原研廠家是百克頓公司，它在中國已經(jīng)退市，國外也不再生產(chǎn)這款產(chǎn)品，在無原研可參照的情況下，想做一致性評價，必須參照最新的參比制劑。
一路順藤摸瓜，李志偉在美國藥典上發(fā)現(xiàn)一個此前沒注意的變化。2019年的美國藥典上，艾司洛爾的相對標準偏差系數(shù)（通常用于檢測工作中分析結(jié)果的精密度）要求從控制在2%之內(nèi)調(diào)整到了0.73%。雜質(zhì)種類也從控制2個指標變成了6個指標。
換算成對雜質(zhì)的要求，就是從原本的控制在1%之內(nèi)調(diào)整到了0.3%之內(nèi)。
李志偉分析，這是國內(nèi)的競爭對手所為，最終在美國第43版藥典上，將其標準從1%提升至0.3%！
“他把整個雜質(zhì)降到0.3%，純度太高了，這太可怕了?！崩钪緜フf。
制劑的標準如果是1%，原料必須達到0.8%，因為原料溶水之后，會釋放出雜質(zhì)。李志偉的代工廠“努力再努力”，“再結(jié)晶”，原料頂多做到0.7%。
如果要按照美國藥典的制劑標準0.3%來做，原料標準必須達到0.2%。
與此同時，齊魯藥業(yè)的艾司洛爾一致性評價已經(jīng)在路上了。如果這是一場同臺競爭，齊魯打出了明牌，力所不逮的李志偉只能放棄。
顯然，艾司洛爾美國藥典標準比國內(nèi)現(xiàn)行藥典標準更高，一致性評價“就高不就低”。
2021年8月，齊魯制藥旗下的鹽酸艾司洛爾注射液通過一致性評價，是國內(nèi)這一品種第二家過評的產(chǎn)品。
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年艾司洛爾注射劑終端銷售額超過7億元，同比增長24.75%。其中，齊魯制藥占據(jù)94.4%的市場份額。
化藥利潤高。在李志偉早期的模型里，艾司洛爾3.2億的市場，能產(chǎn)生超過1個億的利潤。如今市場擴容到7個億，且技術(shù)標準在10年內(nèi)很難被超越，齊魯制藥在這一品種上的利潤，令人艷羨。
03 從大到強，一流的企業(yè)做標準
這幾年間，不時有朋友跟李志偉打聽，哪些仿制藥值得做。李志偉仍然堅持看好艾司洛爾，但是在無法找到能穩(wěn)定提供滿足生產(chǎn)標準的原料藥之前，新入局者顯然只能望洋興嘆。
回過頭來復盤自己從布局到匆忙退場的整個過程，李志偉發(fā)現(xiàn)，當時主要是遇到了三個攔路虎。
第一個就是原料供應(yīng)，對于市場集中度非常高的品種，國內(nèi)原料藥供應(yīng)商也趨于集中，當時他們在上海的原料藥博覽會問了一圈，國內(nèi)很少有做艾司洛爾原料藥的，除非你先下訂單，對方從頭開始研究工藝。
第二點是環(huán)境污染。為什么全國近十家企業(yè)突然都不生產(chǎn)這款產(chǎn)品了，其中一個原因就是這款產(chǎn)品生產(chǎn)過程中污染比較大，很難處理（頭幾年的“環(huán)評風暴”將諸多中小原料藥廠擠出市場）。
第三點就是原料技術(shù)，也可以看做是質(zhì)量標準。國內(nèi)原料藥企業(yè)技術(shù)更新緩慢，在美國藥典把艾司洛爾的雜質(zhì)標準從1%拉高到0.3%之后，其實對后來者設(shè)置了一個很高的技術(shù)壁壘，現(xiàn)有工藝很難實現(xiàn)這個跨度轉(zhuǎn)變，除非做深入的工藝優(yōu)化。
不久前，李志偉的一個朋友在浙江找出了一家原料藥企——火車頭，主要做原料藥外貿(mào)，可以提供滿足新藥典的艾司洛爾原料藥。
但擺在李志偉面前的又一個難題是，如果更改了原料供應(yīng)商，那么從變更到生產(chǎn)之間整整多出了兩年左右的時間，在齊魯制藥等企業(yè)已經(jīng)過評的情況下，雙方的差距無疑在一步步拉大。
這背后同樣折射出醫(yī)藥行業(yè)的另一重門檻設(shè)置，對于細分專業(yè)領(lǐng)域來說，技術(shù)的積累和供應(yīng)鏈的打通往往并非一朝一夕就能實現(xiàn)的。
看上艾司洛爾這款仿制藥的并非只有李志偉一個，另一位藥企負責人試圖通過從國外進口原料藥來實現(xiàn)穩(wěn)定供應(yīng)，找了一圈之后發(fā)現(xiàn)，目前能達到新藥典標準的原料藥提供商暫時只有齊魯制藥和火車頭兩家。
標準提高后，這一市場格局也被固定下來，此局難解。
李志偉自嘲，“雖然較量輸了，但是輸?shù)男姆诜?，拉高標準這件事，無論從監(jiān)管的角度還是為患者考慮的角度，都是好事，更何況是中國藥企做到了這一點”。
在這點上不得不佩服齊魯制藥，他們在仿制藥的工藝上的確有優(yōu)勢。
以無菌注射液邦達為例，日本藥典要求其有效期內(nèi)含水量不得超過0.6%，已經(jīng)是全球最嚴，但是日本進口商往往會在這一標準上繼續(xù)加碼，要求這一數(shù)字不超過0.2%，為了攻克這個難題，齊魯專門對廠房進行了改造，增加相關(guān)設(shè)備，專設(shè)生產(chǎn)線，最終實現(xiàn)無菌注射劑對日出口。
在化學仿制藥領(lǐng)域，原料藥的重要性不言而喻。
根據(jù)專利、產(chǎn)能、運用廣泛程度、需求穩(wěn)定性等特征，化學原料藥可分為大宗原料藥、特色原料藥和專利原料藥三種。
按照產(chǎn)品附加值和進入壁壘劃分，排名大概是專利原料藥＞特色原料藥＞大宗原料藥。
一直以來，歐美國家憑借研發(fā)、知識產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)工藝等多方面的優(yōu)勢，在專利原料藥領(lǐng)域占據(jù)主導地位，而中印則依靠成本優(yōu)勢成為大宗原料藥和特色原料藥的主要供應(yīng)商。
作為原料藥的生產(chǎn)大國和出口大國，目前中國大宗原料藥的出口能占到世界原料藥市場份額的20%左右。國內(nèi)原料藥市場的國產(chǎn)替代同樣是從業(yè)人員一直關(guān)注和期待的。
從研發(fā)生產(chǎn)到患者服用，藥品質(zhì)量控制有相當復雜的流程。
還是以齊魯制藥為例。2020年，中國藥監(jiān)局將齊魯制藥旗下奧沙利鉑注射液200mg/40mL（適用范圍: 直腸癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）公示為國內(nèi)仿制藥參比制劑。這款注射液早在2016年就被FDA認定為美國的同類型仿制藥參比制劑，也是目前國內(nèi)唯一被認定為參比制劑的藥物。
一位原料藥行業(yè)資深從業(yè)者告訴《財健道》，各國藥典更新頻率基本都保持在5年修訂一次的范圍。藥典修訂期間會組織相關(guān)專家對各類標準進行研究，一般三種情況會出現(xiàn)標準改變的情況。一是行業(yè)技術(shù)突破，企業(yè)能夠達到更好的標準，二是原研藥此前有雜質(zhì)或副作用，需要優(yōu)化，三是醫(yī)生端對某些藥品提出需求，企業(yè)又能做到，那么藥典就會更新。
在其看來，藥典上的標準可以視為一個行業(yè)下限，企業(yè)實際上可以做的更好，此前原料藥行業(yè)較為封閉，制劑端沒有高標準，原料藥企出于成本的考慮，往往沒有動力去做技術(shù)突破。
如果中國原料藥行業(yè)想要完成從大到強的轉(zhuǎn)變，類似于艾司洛爾這樣的案例頗多可取之處。
尤其是在MAH制度推出后，完全可以和外部實驗室以及一些CRO公司合作進行技術(shù)升級，這樣才能吃到“頭啖湯”。
中國的一致性評價風格上其實更偏向于日本。對仿制藥的要求是跟原研藥一樣，甚至比原研藥表現(xiàn)還要好。這就要求藥企的產(chǎn)品工藝水平和質(zhì)量標準不能再瞄著國內(nèi)，而是要在國際上領(lǐng)先。
三流的企業(yè)做產(chǎn)品，二流的企業(yè)做品牌，一流的企業(yè)做標準?！氨日罩鴼W洲和美國的藥品生產(chǎn)規(guī)范找差距，甚至超越他們，我們自己制定標準，這樣的案例越多越好?！陛?shù)舭韭鍫栠@局棋的李志偉，并沒有忘掉做強中國制藥工業(yè)的初心。
（作者系《財經(jīng)》研究員）