文|財(cái)健道 張羽岐 楊燕
編輯|昝立永
2022年1月13日，57歲的心臟病患者戴維·貝內(nèi)特在豬心移植術(shù)后成功脫離了ECMO（體外膜肺），目前恢復(fù)良好。
在此之前，1月7日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院成功將一只轉(zhuǎn)基因豬的心臟移植到貝內(nèi)特的體內(nèi)。在敲除了四個(gè)基因的情況下，7小時(shí)的手術(shù)后，貝內(nèi)特并未立即出現(xiàn)體內(nèi)排異現(xiàn)象，得以保證供體在人體內(nèi)存活。
對(duì)于醫(yī)學(xué)界來說，這無疑這是“異種移植”（將動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)）成功落地的重要節(jié)點(diǎn)。
豬心變?nèi)诵?，豬心值黃金，一顆豬心救了一條生命，這無疑是一次巨大的嘗試。在此之前，人類更多的嘗試是在人體自身器官移植上，第一臺(tái)人類供體的腎臟移植術(shù)僅過去68年，1967年，南非開普敦才在摸索中進(jìn)行了人類史上第一臺(tái)心臟移植手術(shù)，但是患者因肺部感染僅存活了18天。
換心、換肺，亦或者切肝、換腎只是解決患者問題的第一步。移植之后還需要更多的時(shí)間，讓供體與受體融合，要么生，要么死。1978年，上海瑞金醫(yī)院的張世澤醫(yī)生完成了國(guó)內(nèi)首例心臟移植術(shù)，雖然移植成功，但是患者僅存活了109天。
不僅如此，服用抗排斥反應(yīng)藥物、抗感染藥物等或半生，甚至終身伴隨患者。一手拿著萬塞維（抗CMV，即巨細(xì)胞病毒感染），一手放著環(huán)孢素（抗排斥反應(yīng)藥物），想看看有沒有選擇，然而沒有一種藥能夠放下。
對(duì)患者來說，供體是當(dāng)下生存的基礎(chǔ)，排異藥物才是持續(xù)生存的將來。隨著技術(shù)的成熟，這個(gè)藥物市場(chǎng)是否會(huì)迎來春天？移植背后是否有黃金般的上下游需求？
01 器官移植分水嶺：技術(shù)開啟產(chǎn)業(yè)爆發(fā)期？
把豬心移植到人體內(nèi)，聽起來就是件足夠瘋狂的醫(yī)學(xué)嘗試。
這起案例本身具有特殊性。貝內(nèi)特作為全球首例嘗試“豬心移植”手術(shù)的當(dāng)事人，在接受移植手術(shù)之前近兩月只能靠心臟支持系統(tǒng)維系生命，同時(shí)，因?yàn)橛羞^不遵醫(yī)囑的“前科”，人體器官移植這條路也被他堵死了。
情況危急，別無他法，同時(shí)病人主觀愿意配合，是這項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)極高的手術(shù)最終能實(shí)施的必備要素。
當(dāng)然，貝內(nèi)特也是幸運(yùn)的，幾十年來，全世界的科學(xué)家和無數(shù)需要器官移植的患者都在等著異種移植的進(jìn)步，很多人直到去世前都沒能看到這一天。而此次在FDA的緊急認(rèn)證和馬里蘭大學(xué)的推動(dòng)下，這一手術(shù)才終于落地。
隨著這起異種移植手術(shù)的向前推進(jìn)，醫(yī)學(xué)新時(shí)代的大門也在緩緩打開。
如果說科技是第一生產(chǎn)力，那么醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大步，往往意味著產(chǎn)業(yè)上下游擴(kuò)容的新契機(jī)。
“豬心移植”的新聞滿世界刷屏?xí)r，李強(qiáng)開始籌劃重新?lián)炱鹱约捍饲皵R置的一款仿制藥的計(jì)劃書。
藥品名稱是萬賽維，也叫鹽酸纈更昔洛韋片。早在2018年，李強(qiáng)和朋友就在試圖打通這款羅氏旗下原研藥的仿制生產(chǎn)鏈條。
這事并不難。從生產(chǎn)角度分析，全球70%的纈更昔洛韋片原料藥都是用李強(qiáng)朋友家藥廠出口的中間體制作的，羅氏的原研藥專利已經(jīng)過期。論精細(xì)化加工能力，對(duì)雜質(zhì)和產(chǎn)量的要求，這家原料藥廠同樣妥妥的能達(dá)到國(guó)內(nèi)外藥典要求。
從價(jià)格看，抗排斥藥物大都較為昂貴，羅氏的萬賽維16500元/盒，印度仿版要2300元/盒，而手握原料藥的他們能將成本控制在印度價(jià)格的1%左右，價(jià)格優(yōu)勢(shì)還是很明顯的。
但從投入產(chǎn)出比的角度來看，這事不容易。鹽酸纈更昔洛韋片有兩大適應(yīng)癥，一個(gè)是作為抗排異藥物，用于器官移植后的免疫抑制，另一個(gè)是用于艾滋病人晚期視神經(jīng)病變引起的眼盲等并發(fā)癥。
目前發(fā)達(dá)地區(qū)艾滋病人大多有完善的免費(fèi)藥物體系，很少發(fā)展到晚期，而國(guó)內(nèi)器官移植市場(chǎng)更是年操作總量在一萬例上下，體量非常固定。簡(jiǎn)單來說，纈更昔洛韋片面向的是一個(gè)非常剛需但體量較小的用戶群體。
用戶量少，意味著市場(chǎng)銷售額基本穩(wěn)定，而仿制一款藥的成本卻不低。李強(qiáng)算了一筆賬，這款藥研發(fā)成本在2800萬左右，加上藥物的生產(chǎn)成本，申報(bào)一致性評(píng)價(jià)，前后大概需要2-3年的時(shí)間，前期投入在3500萬上下，并不是一筆小數(shù)目。如果除去政府補(bǔ)貼等因素，前期投入至少要7年才能回本。
對(duì)很多醫(yī)藥投資人來說，前期投入大，后期回本慢，每年利潤(rùn)固定，這顯然更接近于公益而非生意。在聊了一圈身邊的醫(yī)藥投資人都無果后，李強(qiáng)無奈擱置了這款藥的仿制進(jìn)度。
“豬心移植”給整個(gè)產(chǎn)業(yè)帶來了求之不得的增長(zhǎng)機(jī)會(huì)。如果豬心可以成功移植到人身上，那么無論是供體也好，還是可以進(jìn)行的手術(shù)病人也好，都會(huì)大量增加。
02 真實(shí)市場(chǎng)迷霧：剛需背后難題待解
一旦器官移植領(lǐng)域從質(zhì)變積累到量變，那么“免疫抑制劑”這座金礦必然隨之水漲船高。
心臟移植技術(shù)在中國(guó)已經(jīng)發(fā)展了45年。目前中國(guó)累計(jì)開展器官移植超過10萬例，是僅次于美國(guó)的第二大器官移植大國(guó)。
不可忽視的是，技術(shù)難題之外，巨大的供需缺口才是更難解的痛點(diǎn)。
以心臟移植手術(shù)為例，《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》數(shù)據(jù)顯示，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中心衰病人890萬。對(duì)于終末期心力衰竭類病癥來說，心臟移植是最有效的治療方式之一，需要做心臟移植的病人并不在少數(shù)。
《中國(guó)器官移植發(fā)展報(bào)告》最新版顯示，2015年至2019年，肝腎器官移植等待者數(shù)量逐年遞增，腎臟移植等待者從21411人增至47382人，肝臟移植等待者從2209人增至4763人。心臟、肺臟分配系統(tǒng)于2018年10月22日啟動(dòng)，首年（2019年）統(tǒng)計(jì)，有338人等待心臟移植，89人期望能夠盡快移植肺臟。
但是，截至2019年，全國(guó)35家心臟移植中心，全面實(shí)施腦死亡心臟捐獻(xiàn)以來，2015~2018年僅完成心臟移植1583例。
中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心數(shù)據(jù)顯示，截至2022年1月20日，國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)器官捐獻(xiàn)38047例。
盡管等待者不在少數(shù)，但是能夠進(jìn)入手術(shù)狀態(tài)或是能夠得到供體捐贈(zèng)的比例并不高。腎移植作為移植手術(shù)最熟練，且能夠親緣性捐贈(zèng)的“工種”，自2015年至2019年手術(shù)比例屢屢升高（從6950例升至12124例），但與等待者比較這個(gè)數(shù)字還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
心臟移植術(shù)更甚。其一，技藝要精深，其二，供體要“精美”。在此種要求之下，2015年全國(guó)心臟移植手術(shù)仍僅有279例，盡管2019年以后技術(shù)跨越式突破（供體保存從冰塊短效保存向無缺血心臟移植技術(shù)轉(zhuǎn)變），但受條件所限，2019年能夠進(jìn)入手術(shù)階段的只有679例，除此之外，等待者也不在少數(shù)。
對(duì)于龐大的患病人群來說，供需之間的巨大差異，注定很多人必須一直等待。有專家曾對(duì)外表示，因?yàn)槿鄙俟w，有些有資質(zhì)的醫(yī)院甚至幾年都沒有完成一例移植手術(shù)。
而“豬心移植”技術(shù)的出現(xiàn)，給出了另一條思路-異種移植。
技術(shù)突破之后，產(chǎn)業(yè)爆發(fā)期必然也是上下游的收獲期。一旦器官捐獻(xiàn)的瓶頸得到突破，免疫抑制市場(chǎng)將呈爆發(fā)性增長(zhǎng)。
值得關(guān)注的問題是，“豬心移植”這一技術(shù)，從全球首例到成熟期還有多遠(yuǎn)呢？
李強(qiáng)對(duì)此很樂觀，他更愿意把這件事看成是長(zhǎng)期投資。據(jù)他觀察，國(guó)內(nèi)的器官移植市場(chǎng)一直在積累勢(shì)能。對(duì)他來說，當(dāng)下的行業(yè)沉寂期正是儲(chǔ)備子彈的時(shí)候，目前國(guó)內(nèi)免疫制劑行業(yè)增速較慢，大量患者需求沒有得到滿足。隨著技術(shù)進(jìn)步，病例增多，免疫制劑產(chǎn)品也許有個(gè)“小而美”的新時(shí)代。
03 尾聲：多題待解
一臺(tái)腎移植手術(shù)至少需要2小時(shí)，而一臺(tái)肝移植手術(shù)最快4小時(shí)，最慢可能需要12小時(shí)，甚至可能分為上半場(chǎng)手術(shù)與下半場(chǎng)“決賽”。對(duì)心臟移植手術(shù)來說，手術(shù)時(shí)間可比肝臟移植要求更高。正如某三甲醫(yī)院手術(shù)室護(hù)士所說，只有高年資的護(hù)士（5年以上工齡）才有資格跟臺(tái)心臟移植手術(shù)。
180家醫(yī)院，是擁有人體器官移植執(zhí)業(yè)資格的具體數(shù)字。在2021年的最新統(tǒng)計(jì)中，僅有1/3左右（66家）醫(yī)院有資格開展心臟移植手術(shù)，而能夠作為心臟移植醫(yī)師的培訓(xùn)基地的醫(yī)院只有4家（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院）。
“執(zhí)照”意味著專業(yè)和技術(shù)，而其背后代表的是生存幾率。以2019年國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)心臟移植術(shù)患者生存率為例，總體上來看，院內(nèi)總存活率在93.2%，但院內(nèi)感染、心搏驟停、二次開胸、氣管切開等總是增加風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)分子，分子未必能攪動(dòng)全局，但是稍有風(fēng)吹草動(dòng)，很可能改變患者生存幾率。
然而，對(duì)于每一位手術(shù)的患者來說，這只是術(shù)中或術(shù)后緩沖期的問題之一，此后多年都伴隨著生存率的遞減。從2015年-2019年，總體上來說術(shù)后一年的平均生存率為85.2%，而到了第三年平均生存率降低至80%。相比于兒童，或因年齡與病種的區(qū)別。成年人的1年/3年生存率總體上略低于兒童。
醫(yī)學(xué)本身就是長(zhǎng)效收益的學(xué)科，在器官移植領(lǐng)域更是要求嚴(yán)格，技術(shù)、人才哪一個(gè)都不能差。
然而技術(shù)、人才之外，獲得一顆“合法”的心臟實(shí)屬不易。2015年1月1日以后，中國(guó)公民自愿器官捐獻(xiàn)成為器官移植的唯一合法來源。在此之前，器官買賣等可以在灰色地帶來回跳躍，盡管有措施加持后，“灰色渠道”只是相對(duì)減少，但是有關(guān)對(duì)器官買賣行業(yè)的打擊更甚。
一面是法規(guī)趨嚴(yán)，另一面是剛剛建起的人體器官捐贈(zèng)體系。從2015年-2019年。親屬間活動(dòng)捐贈(zèng)的數(shù)量基本持平。但公民逝世后捐贈(zèng)基本經(jīng)歷了波峰與波谷（2015年的2766例至2019年的5818例）。原衛(wèi)生部副部長(zhǎng)黃潔夫用“刮骨療毒”“壯士斷腕”來形容器官捐獻(xiàn)移植改革的歷史，盡管2015年并非開端，但卻是節(jié)點(diǎn)之一。
也許一顆豬心變?nèi)诵氖强赡艿拈_始，然而一顆拳頭大小的心臟背后還有無法攻克的難題，比如基因編輯、排異處理等等。
在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的規(guī)則中，人類基因編輯實(shí)驗(yàn)限于醫(yī)療或研究目的，且進(jìn)行生殖性細(xì)胞基因改造，不允許培養(yǎng)人與其他生物的嵌合體胚胎，更不許克隆人。南方科技大學(xué)賀建奎事件是其中一次，但未必是唯一一次（2018年11月26日，賀建奎“基因編輯嬰兒”事件引發(fā)軒然大波），就連這次的心臟患者曾經(jīng)因殺人案入獄，也成為世人口中能否通過醫(yī)學(xué)倫理審查的要求之一，更何況醫(yī)學(xué)倫理的其他要求。
一顆心臟背后有市場(chǎng)的推動(dòng)，然后在市場(chǎng)之外仍有技術(shù)、人才的加持。除此之外，每一條政策、以及背后的醫(yī)學(xué)倫理問題，仍然是路漫漫其修遠(yuǎn)兮。
盡管一顆豬心讓人看到了“黃金”，然而黃金背后還有它的暗坑，2007年3月21日《人體器官移植條例》出臺(tái)后，又引起業(yè)界不小變革。技術(shù)革新后市場(chǎng)會(huì)怎樣？也只有實(shí)踐能給出答案。