文｜IT時報記者 郝俊慧
編輯｜挨踢妹
2月15日，藥明康德發(fā)布業(yè)績快報，2021年營業(yè)收入為229.02億元，同比增長38.5%；歸母凈利潤50.97億元，同比增長72.19%。靚麗的數(shù)據(jù)給藥明康德的股價打了一劑強心針，春節(jié)過后，藥明康德再次暴跌，一路下探至2月11日的81.9元，隨后受益于良好的業(yè)績曾略有回升，今日股價報收96.80元，但距離其2021年中高位的170元左右，仍有超四成的跌幅。
藥明康德的疲態(tài)，“拖累”了明星基金經(jīng)理——中歐基金的葛蘭，天天基金顯示，重倉藥明康德、凱萊英、康龍化成等CXO（醫(yī)藥外包）企業(yè)的中歐醫(yī)療健康混合A基金近一年回撤34.6%。
冰火兩重天。與這些在二級市場“閃崩”的醫(yī)藥股相反，生物醫(yī)藥的另一個賽道——AI制藥，卻在2021年收獲了一級市場投資人的熱情。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，2021年，國內(nèi)AI制藥領(lǐng)域共發(fā)生34起融資事件，融資總額約為83.45億元。其中僅晶泰科技一家便在去年8月完成4億美元（約等于25.3億人民幣）D輪融資，估值超過130億人民幣，此時，距離晶泰上次3億美元的C輪融資還不到1年。
4年前，《我不是藥神》揭露了一個令人心酸的事實：高昂的研發(fā)成本，只能轉(zhuǎn)換為罕見病患者不得不承擔(dān)的藥價。彼時正是人工智能產(chǎn)業(yè)化的開始，《IT時報》記者調(diào)查顯示，利用AI輔助的First-in-class(首創(chuàng)新藥)，國內(nèi)投資界和藥企并不十分積極，Me-too新藥顯然能更快帶來短期收益。但隨著技術(shù)進(jìn)步以及2021年一系列政策推出，研發(fā)周期可能縮短至平均5年，成功概率最高可突破45%的AI制藥，將真正走上醫(yī)治人類病痛的舞臺。
01 AI制藥進(jìn)入臨床階段
盡管還沒有一家AI制藥企業(yè)的產(chǎn)品通過FDA（美國食品和藥物管理局）批準(zhǔn)上市，但已經(jīng)有藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究(IND)，這被認(rèn)為是AI制藥價值閉環(huán)的重要驗證。
2021年年底，國內(nèi)人工智能制藥公司Accutar Biotechnology（冰洲石生物科技）宣布，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的AC0176研究性新藥獲批進(jìn)入IND，這是三個月內(nèi)Accutar第二個獲批進(jìn)入臨床的藥物。從Accutar 宣布的消息中可知，從AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺到藥理驗證平臺的閉環(huán)實踐，是其在兩年短周期內(nèi)完成，這是一個被認(rèn)為價值數(shù)十億美元的研發(fā)過程。
相較于傳統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)流程，這個速度不可思議。
藥企往往用“三十定律”來解釋昂貴的藥價：10億美元的投入、10年的研發(fā)周期和低于10%的成功率，尤其是罕見病藥物，正版藥幾無降價空間。AI輔助制藥則被看作可以通過深度學(xué)習(xí)，在靶點發(fā)現(xiàn)與驗證、分子發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化等環(huán)節(jié)大幅提高研發(fā)效率。
一個具有劃時代意義的技術(shù)突破發(fā)生在2021年7月，AlphaFold 2公開了其預(yù)測的人類和其他20種重要物種的蛋白質(zhì)組所有結(jié)構(gòu)，這意味著，藥物研發(fā)不再強烈依賴于實驗組解析的晶體。由于每個蛋白都可能是某種疾病的靶點，科學(xué)家們可以針對每個蛋白設(shè)計出對應(yīng)的分子進(jìn)行調(diào)控，更好地預(yù)判蛋白質(zhì)與分子結(jié)合的概率，從而加速新藥研發(fā)。
藥企向AI制藥拋出的訂單也越來越“誘人”。今年1月，藥企巨頭賽諾菲與AI制藥公司Exscientia共同宣布，合作開發(fā)多達(dá)15種腫瘤和免疫學(xué)領(lǐng)域的候選藥物，交易金額高達(dá)52億美元。根據(jù)協(xié)議，如果賽諾菲將合作產(chǎn)品商業(yè)化，Exscientia將獲得最高21%的銷售分成。
“新藥研發(fā)設(shè)計環(huán)節(jié)多、周期長，不同場景所需要的技術(shù)架構(gòu)和專業(yè)知識也不一樣，大多數(shù)初創(chuàng)企業(yè)都是選擇一兩個細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)入，但Exscientia可以為賽諾菲開發(fā)15條管線（藥物品類），一方面顯示了自己的技術(shù)實力，同時也從側(cè)面說明，AI輔助制藥的能力在加強?！币晃会t(yī)藥投資界人士向《IT時報》記者解釋。
從2020年1月第一款A(yù)I研發(fā)的新藥候補化學(xué)物進(jìn)入第一段臨床開始，截至2021年7月，據(jù)中信證券不完全統(tǒng)計，AI主導(dǎo)、進(jìn)入臨床階段的管線已經(jīng)超過20余項。臨床階段通常需3-6年時間，據(jù)于此，最快在2023年，可能會有AI藥物進(jìn)入審批環(huán)節(jié)。更樂觀的設(shè)想是，到2025年，或許第一款A(yù)I藥物會進(jìn)入生產(chǎn)上市流程。
02 內(nèi)卷的Me-too創(chuàng)新藥
2018年7月，《IT時報》曾在《十年八載，AI打算研發(fā)一款抗癌新藥》中提及，我國藥物研發(fā)基礎(chǔ)較為薄弱，創(chuàng)新藥以Follow—on（隨式）創(chuàng)新藥為主，而AI輔助的First-In-Class(首創(chuàng)新藥)的藥物研發(fā)企業(yè)，則在資本層面存在不同態(tài)度。時隔3年多，風(fēng)向逆轉(zhuǎn)。
中國的生物醫(yī)藥賽道起步于2015年，隨著國家醫(yī)改拉開大幕，醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)被定位為國民經(jīng)濟(jì)的“支柱行業(yè)”，創(chuàng)新藥物的研發(fā)作為醫(yī)療行業(yè)上游產(chǎn)業(yè)鏈的核心領(lǐng)域，成為資本市場角逐的重點。
然而，盡管每年國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批的數(shù)量都在增加，屬于First-In-Class(FIC)的并不多。
所謂Follow—on（跟隨式）或者Fast-Follow（快速追蹤）模式，是指不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點和機理的基礎(chǔ)上，對新藥進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機制相同或相似，具有新治療效果的新藥物，包括Me-too、Me-better、Me-worse等藥物。
換而言之，F(xiàn)ast-Follow（快速追蹤）是“站在巨人肩膀上的創(chuàng)新”，但問題是，站在“肩膀”上的企業(yè)，太多了。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）2021年11月發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》顯示，臨床試驗數(shù)量最多的前10位靶點依然是PD-1、 VEGFR 等耳熟能詳?shù)陌悬c，其中PD-1（抗腫瘤治療的靶點）更是有75個藥物品種申請登記臨床試驗。
“太卷了”。對于過去兩年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)，多名醫(yī)藥行業(yè)人士都表示，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重。
《中國I類新藥靶點白皮書》顯示：2016-2021年，我國I類新藥申請受理數(shù)量逐年提高，年復(fù)合增長率（CAGR）高達(dá)40%。然而，前6%的靶點便已囊括了超40%的新藥，其中國內(nèi)僅申報并獲CDE受理的PD-L1新藥就近60款，而國內(nèi)的PD-L1新藥大量都是Fast-Follow。
2022年1月，美國FDA藥物評價和研究中心（CDER）發(fā)布了《2021年度的新藥獲批報告》，這一年里，美國FDA一共批準(zhǔn)了50款新藥，其中27款為“first-in-class”療法，占全年獲批新藥總數(shù)的54%，占比為10年最高。
03 政策助推 站上風(fēng)口
國產(chǎn)創(chuàng)新藥“扎堆”Fast-Follow的直接后果是，同質(zhì)藥價格競爭激烈、利潤率下降，進(jìn)而導(dǎo)致臨床資源浪費、資金浪費。于是，2021年下半年與市場“寒風(fēng)”一起到來的，還有政策的“冬天”。
2021年11月19日，CDE六連發(fā)重要文件。其中，《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（簡稱《指導(dǎo)原則》）明確提出，在藥物進(jìn)行臨床對照試驗時，一是應(yīng)盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物；二是新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。這被解讀為，監(jiān)管部門將遏制Me-too新藥的泛濫，尤其不支持Me-worse新藥。
從7月《指導(dǎo)原則》開始征求意見起，二級市場里的生物醫(yī)藥賽道便被戳破了泡沫，一路下滑至今，由于《指導(dǎo)原則》中有關(guān)臨床對照試驗選擇的BSC變化直接降低了Me-too藥物上市的可能性，從而減少CXO公司可獲得訂單數(shù)目，資本市場對其前景的擔(dān)憂導(dǎo)致發(fā)生股市“踩踏”。
不僅藥明康德等上市公司股價跌跌不休，2021年下半年上市的幾家生物醫(yī)藥企業(yè)甚至跌破發(fā)行價。
與此相反，上述投資人士告訴記者，2020年以來，AI制藥已經(jīng)成為投資圈的香餑餑，融資項目數(shù)量幾乎翻倍，同時，今日頭條、騰訊、百度等互聯(lián)網(wǎng)巨頭都開始涉及AI制藥領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)平臺“云深制藥”，百度在2020年9月成立生命科學(xué)平臺“百圖生科”，“今后幾年，這種熱度只增不減，最明顯的趨勢是，AI+生物醫(yī)藥企業(yè)間的人才爭奪越來越厲害，薪資漲幅也屢創(chuàng)新高”。
BOSS直聘顯示，目前與AI制藥相關(guān)的主要崗位為生物信息工程師、算法工程師與AI制藥專家，生物工程師主要負(fù)責(zé)藥物研發(fā)與實驗，平均月薪為2.5萬元，AI制藥專家則是要求候選人同時具備生物制藥與機器算法的專業(yè)能力，學(xué)歷與工作經(jīng)歷要求比生物工程師與算法工程師更高，平均月薪3.5萬元。2020年底，字節(jié)跳動招聘生物信息工程師，月薪也開到了4萬元左右。
如果是頂尖人才，百萬美元年薪也不鮮見。百度旗下的生命科學(xué)公司百圖生科便開出100萬美元的天價年薪招聘首席科學(xué)家。
04 買單者越來越多
今年1月，上海復(fù)星醫(yī)藥與英矽智能宣布合作，在全球范圍內(nèi)共同推進(jìn)多個靶點的AI醫(yī)藥研發(fā)。根據(jù)協(xié)議，英矽智能獲得1300萬美元的首付款以及里程碑式付款，并分享QPCTL項目商業(yè)化的利潤。這是國內(nèi)迄今為止AI制藥企業(yè)收到的最大額預(yù)付款。
盡管合作金額與賽諾菲和Exscientia的協(xié)議相差甚遠(yuǎn)，但對于國內(nèi)AI制藥初創(chuàng)企業(yè)而言，這絕對是個好消息。前兩年，盡管資本對AI制藥熱情高漲，但國內(nèi)藥企卻并沒有幾家拿出真金白銀來買單。
情況正在發(fā)生變化。晶泰科技CEO馬健此前接受雷鋒網(wǎng)采訪時回憶，2020年初，和藥企談合作時，他經(jīng)常要介紹一些基本概念：AI制藥是什么，AI怎么跟藥物研發(fā)結(jié)合，但到了2021年，藥企開始追問更多細(xì)節(jié)：技術(shù)差異點是什么？使用了什么樣的技術(shù)？
“目前藥企和AI制藥公司應(yīng)該在試水階段，早期研究到臨床階段的周期越來越短，藥企對于AI的作用認(rèn)知越來越清晰。”上述人士透露，盡管像復(fù)星醫(yī)藥和英矽智能這樣的大單在國內(nèi)還不多見，但愿意拿出部分研發(fā)方向給AI制藥公司試水的藥企越來越多，合作金額也在逐年上升。
2021年2月，英矽智能曾對外宣布，僅用了18個月、投入260萬美元，就研發(fā)出特發(fā)性肺纖維化疾病新靶點。德睿智藥則在今年1月17日宣布，用其自主研發(fā)的一體化AI新藥發(fā)現(xiàn)平臺Molecule Pro，在8個月時間內(nèi)設(shè)計、驗證了69個全新的小分子并獲得了針對某B類G蛋白偶聯(lián)受體（Class B GPCR）靶點的臨床前候選化合物，目前該自研管線已進(jìn)入IND-Enabling Studies階段。傳統(tǒng)研發(fā)過程中，這個階段至少5-8年，如今兩家AI制藥明星企業(yè)與國內(nèi)藥企往來密切。
不過前方也并非一片坦途。盡管AI制藥大大降低了藥企的試錯成本，但相較于相對成熟的Fast-Follow創(chuàng)新藥，從頭開始顯然風(fēng)險更大，藥企究竟愿意為此拿出多少研發(fā)成本，市場前景并不明朗。
此外，AI制藥企業(yè)大多是初創(chuàng)公司，創(chuàng)始人在AI技術(shù)方面或某個細(xì)分領(lǐng)域或許是頂尖人才，可面臨的挑戰(zhàn)是，缺少數(shù)據(jù)。無論是醫(yī)院還是藥企的數(shù)據(jù)，如果沒有良好的合作關(guān)系，都不可能向這些初創(chuàng)公司開放。同時，隨著大藥企近幾年自建AI團(tuán)隊，年輕的公司將面臨更大的挑戰(zhàn)。
不過，可以看到的是，生物科技的“奇點”爆炸在即，AI制藥的時代終將到來，讓天下沒有難做的藥，或許并不只是夢想。
排版／朱唯