文|動(dòng)脈網(wǎng)
肺動(dòng)脈高壓，因其高死亡率和難治性已成為盤旋在患者心頭的死神。
根據(jù)柳葉刀雜志最新報(bào)道，2021年全球患肺動(dòng)脈高壓的人數(shù)占世界人口總量的1％，全球大約有4000萬(wàn)名肺動(dòng)脈高壓（PH）患者。除了已知的慢性肺栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓有 “治愈”的可能性，在整個(gè)肺動(dòng)脈高壓家族中，尚無(wú)可治愈的肺動(dòng)脈高壓亞型。
圍繞這個(gè)困擾全球醫(yī)生的難治性疾病，2022年2月26日，在心血管疾病管理能力評(píng)估與提升工程（CDQI）國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化肺血管病中心先鋒學(xué)院的開(kāi)年第一場(chǎng)學(xué)術(shù)大會(huì)上，國(guó)內(nèi)肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域二十多位專家匯聚線上，共同探討肺動(dòng)脈高壓全球唯一器械療法術(shù)式——PADN的中國(guó)多中心臨床研究成果預(yù)公布結(jié)果。
PADN，這一我國(guó)原創(chuàng)性的療法從誕生之初就廣泛受到全球關(guān)注，曾獲得FDA突破性療法認(rèn)證。此前，全球?qū)＜叶荚诘却M(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證據(jù)來(lái)證明其療效及有效性。
在先鋒學(xué)院首場(chǎng)系列會(huì)議上，PADN研究的主PI公布CFDA研究中部分患者的半年隨訪數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)多位肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域?qū)＜乙矎姆蝿?dòng)脈高壓不同亞型診療角度，探究肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域臨床最新進(jìn)展，分享臨床經(jīng)驗(yàn)。
PADN-CFDA多中心半年隨訪數(shù)據(jù)預(yù)公布，臨床表現(xiàn)積極
肺動(dòng)脈高壓（PH）是肺血管疾病中的重要疾病，會(huì)引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡，致殘致死率高。
其中Ⅰ型肺動(dòng)脈高壓（PAH）中以先天性心臟?。–ongenital Heart Disease，CHD）相關(guān)PAH、遺傳性PAH（Heritable Pulmonary Arterial Hypertension，HPAH）、藥物和毒物相關(guān)PAH（Drug?Induced Pulmonary Hypertension，DPAH）常見(jiàn)，相關(guān)因素PAH中則以結(jié)締組織病（CTD）最為常見(jiàn)。
現(xiàn)階段，肺動(dòng)脈高壓的治療方式仍以靶向藥為主。在沒(méi)有靶向藥物的時(shí)代，IPAH（特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓）患者的中位生存期只有2.8年，靶向藥物的問(wèn)世大大提高了IPAH患者的生存率。
然而靶向藥的天花板效應(yīng)卻可能會(huì)導(dǎo)致療效下降等情況，令整體治療效果不盡如人意。
2012年，中國(guó)原創(chuàng)的PADN技術(shù)開(kāi)創(chuàng)了肺動(dòng)脈高壓介入治療的新紀(jì)元。PADN術(shù)式主要運(yùn)用針對(duì)肺動(dòng)脈高壓支配肺動(dòng)脈的交感神經(jīng)異常興奮而引起血管收縮的疾病機(jī)理，通過(guò)其獨(dú)到設(shè)計(jì)的肺動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管消融支配肺動(dòng)脈的交感神經(jīng)，以緩解血管收縮。
自PADN術(shù)誕生之初，這項(xiàng)中國(guó)原創(chuàng)的器械療法便廣受關(guān)注，接受PADN治療的PAH患者遠(yuǎn)期預(yù)后效果如何？其療效仍然需要長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證。
納入了128名PAH患者的PADN-CFDA國(guó)內(nèi)多中心臨床研究給出了最新的答案。初步的結(jié)果表明，PADN可以有效地改善肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐力和臨床預(yù)后。
來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院的陳紹良教授結(jié)合其豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),詳細(xì)解讀PADN-CFDA部分臨床研究數(shù)據(jù)。通過(guò)臨床研究的主要終點(diǎn)6分鐘步行距離及肺血管阻力等相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)對(duì)比分析，確切地證明了PADN術(shù)為肺動(dòng)脈高壓臨床治療提供了全新且有效的治療可能，數(shù)據(jù)表現(xiàn)非常積極。
會(huì)上，陳紹良教授介紹到：“對(duì)于肺高壓患者而言，早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡早開(kāi)展PADN術(shù)，對(duì)患者疾病治療更為有利，相關(guān)臨床指標(biāo)能得到全面改善的幾率更高?！爆F(xiàn)場(chǎng)多位參與PADN-CFDA研究的臨床專家紛紛表示，PADN-CFDA的臨床研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)非常亮眼，期待最終結(jié)果的公開(kāi)，讓原創(chuàng)技術(shù)可以造福更多肺高壓患者，提升患者的健康復(fù)原力。
肺動(dòng)脈高壓臨床實(shí)戰(zhàn)，PADN聯(lián)合靶向藥物治療多種亞型
目前，PAH的治療方法多樣，包括藥物治療、肺移植手術(shù)、介入治療等。靶向藥物的問(wèn)世大大提高了特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的生存率。但PAH仍存在難根治、易復(fù)發(fā)的治療難題，本次會(huì)議主題中的“Incurable”正是臨床對(duì)PAH的認(rèn)知。
對(duì)于繼發(fā)性PAH患者而言，前期的及時(shí)診斷和后期的規(guī)范化治療會(huì)大大改善患者預(yù)后。而且，繼發(fā)性PAH患者除了要控制肺動(dòng)脈壓力外，還需要重視對(duì)原發(fā)病的治療。原發(fā)病的治療進(jìn)度對(duì)改善和穩(wěn)定PAH病情非常重要。
在臨床復(fù)雜的病例中，PADN能夠如何發(fā)揮作用，會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)來(lái)自臨床試驗(yàn)多中心的專家們展開(kāi)了臨床病例的分析。
結(jié)締組織病是一組多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，嚴(yán)重并發(fā)癥之一便是PAH。CTD?PAH臨床表現(xiàn)隱匿，早期診斷困難，治療效果不佳，是結(jié)締組織病患者死亡的重要因素之一。目前，藥物治療仍是CTD-PAH的主要選項(xiàng)。那在藥物治療效果達(dá)到“天花板”，無(wú)法控制肺動(dòng)脈壓時(shí)，介入治療能否改善患者預(yù)后呢?
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的楊振文教授分享了結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（CTD-PAH）的治療經(jīng)驗(yàn)，一位40歲女性患者，擁有10余年的混合性結(jié)締組織病史，肺動(dòng)脈瓣、三尖瓣反流，患有肺動(dòng)脈高壓，在臨床入組后行PADN術(shù)，術(shù)后無(wú)肺動(dòng)脈穿孔、急性血栓等不良事件發(fā)生，術(shù)后6個(gè)月的PASP（肺動(dòng)脈收縮壓）降低了12mmHg，MPAP（肺動(dòng)脈平均壓）降低了5mmHg。
總的來(lái)說(shuō)，PADN術(shù)聯(lián)合藥物治療可使得CTD-PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)和臨床情況進(jìn)一步改善，CTD-PAH患者的治療強(qiáng)調(diào)結(jié)締組織病免疫抑制治療和PAH相關(guān)治療并重的 “雙重達(dá)標(biāo)”。
同樣是繼發(fā)性PAH，先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（CHD-PAH）是我國(guó)PAH最常見(jiàn)的原因，很多先心病患者因?yàn)楹喜AH而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。
根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可將CHD?PAH分為動(dòng)力型和阻力型。動(dòng)力型PAH患者雖存在PAH，但其肺血管病尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后肺動(dòng)脈壓力可降至正常；而阻力型PAH患者肺血管已發(fā)生不可逆病變，在關(guān)閉缺損后，患者的肺動(dòng)脈壓力不能降至正常或反而升高，出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)PAH。
《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》中提出，應(yīng)根據(jù)PAH血流動(dòng)力學(xué)決定CHD?PAH治療方案，對(duì)于動(dòng)力型PAH患者，手術(shù)關(guān)閉缺損是解決PAH的根本方法，應(yīng)及早進(jìn)行缺損的修補(bǔ)或介入封堵治療，而阻力型 PAH可采用靶向藥物長(zhǎng)期治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)。
因此，對(duì)CTD-PAH患者的早期診斷同樣重要。廣東省人民醫(yī)院的張曹進(jìn)教授表示在臨床上醫(yī)者一般會(huì)通過(guò)聽(tīng)診了解心臟雜音變化，觀察左心室大小的變化、跨肺動(dòng)脈瓣血流速度，當(dāng)觀察到肺循環(huán)血流量增加、肺血管阻力降低等指征，再在此基礎(chǔ)上進(jìn)行有創(chuàng)的導(dǎo)管檢查?！?/p>
在CTD-PAH患者的臨床治療中，張曹進(jìn)教授分享了一個(gè)63歲房間隔缺損的病例。該患者雙下肢水腫半年，之前進(jìn)行過(guò)房間隔修補(bǔ)術(shù)，被納入PADN-CFDA手術(shù)組。術(shù)后MPAP下降值超過(guò)10mmHg，PASP下降值超13mmHg；術(shù)后6個(gè)月隨訪，MPAP和 PASP都在正常范圍內(nèi)。
通過(guò)該病例分享，實(shí)例驗(yàn)證對(duì)于部分CTD-PAH患者，在靶向藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合PADN等手術(shù)治療，患者的病情會(huì)得到較大改善。
綜上所述，CTD-PAH已嚴(yán)重威脅到人類健康，需要臨床更早期和積極的干預(yù)，有規(guī)律地監(jiān)測(cè)和管理患者。在對(duì)CTD-PAH患者的治療過(guò)程中，必須堅(jiān)持個(gè)體化治療，才有希望能全面改善患者預(yù)后。目前來(lái)說(shuō)，靶向藥物可為患者在術(shù)前創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)、在術(shù)后改善患者心功能，而PADN作為一種創(chuàng)新器械療法，聯(lián)合靶向藥物，將會(huì)大大提高療效。
而在所有的病因都排除時(shí)，患者會(huì)被歸到IPAH一類。IPAH發(fā)病原因不明，臨床癥狀復(fù)雜，多發(fā)于女性患者。IPAH病情進(jìn)展快，預(yù)后不良，是心肺科最后的“大戰(zhàn)場(chǎng)”。針對(duì)IPAH患者，同樣重在早期診斷和規(guī)范化治療與管理。
同濟(jì)醫(yī)院的郭小梅教授介紹到：“通過(guò)家族關(guān)系分析，我們只能排除家族性肺動(dòng)脈高壓，卻不能排除一些跟遺傳相關(guān)的基因異?；蛲蛔兊牟∪恕Ｔ谖覀冡t(yī)院的50多例IPAH患者中，大概有30多例基因突變的患者。因此，遺傳因素在IPAH患者中占很大比重，特別是骨形成蛋白II的多個(gè)位點(diǎn)突變可導(dǎo)致PAH發(fā)生，推薦患者進(jìn)行基因?qū)W檢查。”
PH診斷流程圖，來(lái)源：中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）
IPAH患者早期無(wú)明顯癥狀，臨床上早期診斷困難，從出現(xiàn)癥狀到確診IPAH平均需2年。由于無(wú)明確病因，缺乏特異性臨床表現(xiàn)和診斷方法，IPAH的診斷主要依賴于層層排除PAH相關(guān)的疾病或病因。
郭小梅教授介紹到，目前，IPAH患者的治療手段包括靶向藥物治療和手術(shù)治療，但超三分之一的患者因無(wú)法耐受靶向藥物副作用而停藥或減量，所以在藥物治療達(dá)到天花板時(shí)，臨床需要?jiǎng)?chuàng)新性的介入療法。
以一位57歲的復(fù)雜性PAH患者為例，她患有“肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全、房顫、慢性糜爛性肺炎”，被納入PADN手術(shù)組。術(shù)后6個(gè)月的PVR（肺血管阻力）下降71.4％，6MWD（6分鐘步行距離）呈倍數(shù)增加。
總的來(lái)說(shuō)，針對(duì)IPAH患者的具體病情、PAH不同階段及經(jīng)濟(jì)條件，靶向藥物治療是基礎(chǔ)，可優(yōu)選多種新技術(shù)綜合治療，如PADN術(shù)。同時(shí)，對(duì)于IPAH應(yīng)做到早期診斷、全面評(píng)估、規(guī)范治療、嚴(yán)密隨訪。
中日友好醫(yī)院翟振國(guó)教授補(bǔ)充到：“絕對(duì)的IPAH是不存在的，只是現(xiàn)在的診斷手段不足。由于特異性PAH患者的病因多樣性、臨床復(fù)雜性，臨床上需要多學(xué)科聯(lián)合診療，醫(yī)生要清楚自己哪些能治哪些不能治。”
全球原創(chuàng)背后的企業(yè)，帕母醫(yī)療助力肺動(dòng)脈高壓療法探索
支持研發(fā)PADN技術(shù)的公司，是業(yè)內(nèi)明星企業(yè)帕母醫(yī)療，依托肺動(dòng)脈高壓技術(shù)，打造全球OTM創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)。
我國(guó)的醫(yī)療器械創(chuàng)新此前大多是模仿式創(chuàng)新，缺乏底層創(chuàng)新能力。帕母醫(yī)療瞄準(zhǔn)肺動(dòng)脈高壓這一臨床需求未被滿足的疾病做研發(fā)已有十年之久，今年將在全球開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)，逐步布局全球市場(chǎng)。公司已具備global innovation的多維復(fù)合能力。
2019年，全球肺動(dòng)脈高壓原研TOP8治療藥物銷售額在50億美元左右，同比上一年略有下滑，其中并不包括抗ED適應(yīng)癥的PDE-5抑制劑和前列素系列藥物。預(yù)計(jì)全球2028年肺動(dòng)脈高壓藥物總體市場(chǎng)在100億美元左右。同時(shí)，2021年3月起肺動(dòng)脈高壓靶向藥安立生坦進(jìn)入醫(yī)保目錄，進(jìn)一步減輕PAH患者的用藥負(fù)擔(dān)。
GlobalData心血管&代謝病高級(jí)分析師Lakshmi Dharmarajan博士表示，雖肺動(dòng)脈高血壓藥物市場(chǎng)近幾年已獲得飛速發(fā)展，但仍有眾多患者的臨床需求得不到很好滿足，目前仍無(wú)治愈良方。
帕母醫(yī)療的產(chǎn)品是全球性的原創(chuàng)性技術(shù)，具備全球競(jìng)爭(zhēng)力，隨著產(chǎn)品不斷推進(jìn)，未來(lái)有望成為全球肺動(dòng)脈高壓疾病市場(chǎng)的重要補(bǔ)充療法。
此前，帕母醫(yī)療曾獲得超億元融資，獲得奧博資本（OrbiMed）、千驥資本（Cenova），禮來(lái)亞洲基金（LAV）、高榕資本（GaoRong Capital）等頂級(jí)基金青睞。
扎根自有技術(shù)探索，歷經(jīng)從零起步、從無(wú)到有的艱辛與實(shí)踐，帕母醫(yī)療始終保持著嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的創(chuàng)新研究態(tài)度，堅(jiān)定踐行扎實(shí)高效的執(zhí)行力度，貫徹初心，以提高患者健康復(fù)原力為己任，期待不久之后的PADN-CFDA臨床數(shù)據(jù)公布，將為肺動(dòng)脈高壓患者的治療希望提供真正的未來(lái)。