文|陳根
即便是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)如此發(fā)達(dá)的今天，癌癥作為由基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞異常增殖，依然全球主要死亡原因之一，也是嚴(yán)重危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，2020年全球癌癥患者約為1.35億。亞洲約占全球新增癌癥患者的48.4%，2020年中國(guó)癌癥患者人群超過3200萬。預(yù)防和治療癌癥，依然是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在這樣的背景下，mRNA疫苗技術(shù)的發(fā)展為預(yù)防和治療癌癥提供了全新的可能。
2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色，采用了mRNA技術(shù)的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和輝瑞合作開發(fā)的疫苗有效性都達(dá)到約95%，現(xiàn)在，基于mRNA疫苗技術(shù)，研究人員正在嘗試將mRNA疫苗作為重要的治療工具，為癌癥治療帶來更多希望。
mRNA疫苗大有可為
因新冠疫苗之故，mRNA疫苗技術(shù)迅猛發(fā)展。
實(shí)際上，在2020年之前，mRNA疫苗還只停留在實(shí)驗(yàn)室的階段，滅活疫苗、病毒載體疫苗則是更為普遍的疫苗技術(shù)，而在新冠疫情肆虐全球的情況下，2020年，Moderna與BioNTech以史無前例的速度推動(dòng)了兩款新冠疫苗的研發(fā)與上市，讓上億的人群免受新冠肺炎的重癥侵害。
具體來看，mRNA，即信使RNA，作為一種中間遺傳物質(zhì)，在人體的肌肉、新陳代謝和神經(jīng)物質(zhì)傳遞等一切功能的行使中，都具有重要意義。相較于DNA，mRNA就像是說明書，能夠指導(dǎo)自身細(xì)胞生產(chǎn)出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會(huì)被分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞繼承，也不會(huì)遺傳至下一代個(gè)體中。
1990年，通過直接注射，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細(xì)胞中充分表達(dá)，這也是首次體內(nèi)成功表達(dá)mRNA，從而證明了mRNA疫苗開發(fā)的可行性。
與傳統(tǒng)疫苗不同，傳統(tǒng)疫苗使用修改病毒，或者殺死病毒中存在的一部分蛋白質(zhì)來訓(xùn)練人體的免疫系統(tǒng)，以在人體被感染之前將其殺死。而mRNA疫苗則則利用了兩步表達(dá)的機(jī)理，使疫苗在不改變DNA序列的同時(shí)，為人體免疫系統(tǒng)的激活提供更準(zhǔn)確的抗原蛋白，以及更持久的抗原體內(nèi)留存時(shí)間，使被激活的特異性免疫更精準(zhǔn)，同時(shí)免疫效果得到鞏固。
過去，由于對(duì)mRNA不穩(wěn)定性、高先天性免疫原性和體內(nèi)遞送效率低下的擔(dān)憂，科研界仍更多專注于DNA和蛋白質(zhì)治療方法的研究?，F(xiàn)在，許多重大技術(shù)創(chuàng)新和資金投入使得mRNA疫苗逐漸成為一個(gè)有前景的疫苗平臺(tái)。與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)逐漸顯露出來。
一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達(dá)各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優(yōu)化疫苗開發(fā)效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。
此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過程非常相似，因此，開發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標(biāo)準(zhǔn)化，利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說，mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開發(fā)的時(shí)間和成本。
另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下更有效地表達(dá)靶蛋白，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞質(zhì)中表達(dá)，因而更具安全性。DNA疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過多層屏障導(dǎo)致有效成分難以進(jìn)入反應(yīng)場(chǎng)所，免疫激活更難。mRNA疫苗導(dǎo)入的外源物質(zhì)不需進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)入人體自身DNA的概率較小。
此外，各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定和高度可翻譯，通過將mRNA構(gòu)建到載體分子上，可以在細(xì)胞質(zhì)中快速攝取和表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)有效體內(nèi)遞送。mRNA是最小的遺傳載體，因此，避免了抗載體免疫反應(yīng)，并且可以重復(fù)施用。并且，由于體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率，mRNA疫苗還具有快速、廉價(jià)和可擴(kuò)展制造的潛力。
可以說，基于mRNA的疫苗，具有傳統(tǒng)治療方法無可相比的優(yōu)越性，以至于成為一種富有前景的免疫治療方法。
抗癌疫苗進(jìn)行時(shí)
新冠疫情下，世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技術(shù)開發(fā)的，而這也是世界首次授權(quán)的mRNA疫苗，這為人們控制疫情、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強(qiáng)心針。更值得一提的是，mRNA技術(shù)除了可能終結(jié)疫情外，更大的應(yīng)用潛力體現(xiàn)在為開發(fā)藥物提供新思路、新方法，尤其是在癌癥預(yù)防和治療方面。
就癌癥而言，癌癥疫苗和其他免疫療法代表了預(yù)防和治療惡性腫瘤的有希望的新策略。癌癥疫苗是利用腫瘤抗原誘導(dǎo)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷。由于機(jī)體的免疫反應(yīng)具有系統(tǒng)性和全身性的特點(diǎn)，這種療法不僅可以對(duì)術(shù)后殘留的腫瘤病灶進(jìn)行特異性殺傷，也能有效作用于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，相比于其他治療方法作用范圍更特異且廣泛。
目前，癌癥疫苗主要有四種類型，包括基于腫瘤或免疫細(xì)胞的疫苗、基于肽的疫苗、基于病毒載體的疫苗和基于核酸的疫苗。其中，基于腫瘤細(xì)胞的疫苗是指將經(jīng)過修飾的死亡腫瘤細(xì)胞/注射到患者的體內(nèi)，再經(jīng)由DC處理腫瘤細(xì)胞表面抗原并呈遞給稱為T細(xì)胞。這些T細(xì)胞活化后可以靶向疫苗細(xì)胞系呈遞的抗原，進(jìn)而破壞體內(nèi)表達(dá)了這些表面抗原的活的癌細(xì)胞。
而基于核酸（DNA/RNA）的疫苗就是所謂的mRNA疫苗。具體來看，核酸疫苗允許同時(shí)遞送多種抗原，涵蓋各種腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和腫瘤特異性抗原（TSA）引發(fā)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，增加克服疫苗耐藥性的可能性，其中，TSA是僅在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的腫瘤特異性抗原，不在健康細(xì)胞上表達(dá)；TAA在腫瘤細(xì)胞上高水平表達(dá)，但在健康細(xì)胞上又有一定水平的表達(dá)。
并且，與肽疫苗不同，核酸疫苗可以編碼全長(zhǎng)的腫瘤抗原，允許APC進(jìn)行同時(shí)呈遞或交叉呈遞，有可能刺激更廣泛的T細(xì)胞反應(yīng)。最終，核酸疫苗是非傳染性的，在生產(chǎn)過程中沒有蛋白質(zhì)或病毒衍生的污染，因此被認(rèn)為在預(yù)防和治療應(yīng)用中都具有良好的耐受性。
到目前為止，已有超過20種基于mRNA的免疫療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并在實(shí)體瘤的治療中取得了一些有意義的結(jié)果。其中，將mRNA轉(zhuǎn)染到DC（樹突狀細(xì)胞）后，再把該DC細(xì)胞進(jìn)行過繼性細(xì)胞輸注（Adoptive cell transfer）回患者體內(nèi)的方法，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基于mRNA的治療性癌癥疫苗所采用的策略，并且在臨床試驗(yàn)中，基于DC的mRNA疫苗治療仍然占mRNA癌癥疫苗的大多數(shù)。
與此同時(shí)，CureVac、BioNTech和Moderna等公司也在積極探索由非病毒載體提供的基于IVTmRNA的免疫療法。
日前，Moderna公司宣布拓展其mRNA管線，納入三個(gè)新的疫苗開發(fā)項(xiàng)目，其中疫苗mRNA-4359針對(duì)的就是癌癥。它能表達(dá)IDO與PD-L1抗原，旨在刺激效應(yīng)T細(xì)胞，使其靶向并殺死表達(dá)這些目標(biāo)抗原的腫瘤細(xì)胞或是免疫抑制性的細(xì)胞。從適應(yīng)癥上看，Moderna計(jì)劃探索其在晚期或轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤，以及非小細(xì)胞肺癌中的潛力。
隨著癌癥免疫療法的最新進(jìn)展，特別是新抗原的發(fā)現(xiàn)、個(gè)性化疫苗和檢查點(diǎn)阻斷調(diào)節(jié)劑的開發(fā)，mRNA疫苗對(duì)抗癌癥的有了越來越強(qiáng)的可行性。
mRNA發(fā)展路長(zhǎng)
2021年2月24日，麻省理工科技評(píng)論評(píng)選的“全球十大突破性技術(shù)”在杭州未來科技城正式發(fā)布，mRNA疫苗赫然在列?？梢哉f，人類的智慧促生了mRNA疫苗技術(shù)的創(chuàng)新性實(shí)現(xiàn)，而如上所述，mRNA疫苗除了在抗疫中表現(xiàn)出色，其影響遠(yuǎn)不止當(dāng)前，針對(duì)于癌癥與預(yù)防潛在病在未來將具有非常大的價(jià)值。
比如，我們可以通過基因檢測(cè)，提前預(yù)判出可能會(huì)發(fā)行的一些病變趨勢(shì)，或者可能會(huì)引發(fā)的潛在腫瘤，我們就可以提前注射這種基于mRNA技術(shù)的疫苗。可以說，基于mRNA技術(shù)的疫苗是未來人類預(yù)防癌癥的一種重要的疫苗技術(shù)，這也就是為什么會(huì)被評(píng)為全球十大突破性技術(shù)的核心原因。
盡管mRNA 療法的前景可觀，但不可否認(rèn)，若要用于治療治病，還有很長(zhǎng)一段路要走。當(dāng)前，mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問題，尚需要持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵技術(shù)作為有力支撐。mRNA 真正實(shí)現(xiàn)落地，至少還要在三個(gè)方面取得突破。
一是 mRNA 的批量合成和穩(wěn)定修飾（批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性）。比如，當(dāng)前已上市的兩款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃溫度下保存，這遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)疫苗的保存溫度。因此，還需要繼續(xù)努力開發(fā)在更高溫度下穩(wěn)定且更適合疫苗分發(fā)的制劑。并且，隨著兩款新冠mRNA疫苗的廣泛接種，mRNA疫苗一些罕見的副作用如心肌炎、面癱等等，也應(yīng)引起關(guān)注和進(jìn)一步研究。
二是遞送技術(shù)的進(jìn)步，包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護(hù) mRNA 足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。mRNA 疫苗給藥方式簡(jiǎn)單，在手臂上打一針后，肌肉細(xì)胞吸收 mRNA 并產(chǎn)生一種病毒蛋白。免疫系統(tǒng)會(huì)把這種蛋白質(zhì)視為外來物，會(huì)及時(shí)產(chǎn)生抗體和 T 細(xì)胞來武裝身體，以抵御未來的入侵。
但是 mRNA 藥物卻需要面臨巨大挑戰(zhàn)，即將 mRNA 靶向特定組織，并在沒有過度副作用的情況下提供強(qiáng)大、持久的益處。因無法找到特定路徑，很少有制藥公司和研發(fā)者的成果，能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復(fù)性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。為一種疾病量身定制一種 mRNA 藥物通常意味著調(diào)整 mRNA 本身的結(jié)構(gòu)和通常用于將其運(yùn)送到體內(nèi)的保護(hù)泡，即脂質(zhì)納米粒。
與 mRNA 疫苗局部注射不同，許多其他的 mRNA 藥物必須通過血液找到進(jìn)入體內(nèi)特定部位的途徑。當(dāng)前許多研究的展開就在于調(diào)整脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu)，或用分子修飾脂質(zhì)納米粒，使其進(jìn)入特定的器官或細(xì)胞類型。
可以說，從新冠mRNA疫苗的突破開始，mRNA疫苗還將加速發(fā)展。值得一提的是，當(dāng)前的mRNA疫苗還是美國(guó)或者德國(guó)生物科技的技術(shù)，我們國(guó)家還沒有開發(fā)出基于mRNA技術(shù)的疫苗。而我們國(guó)家的生物醫(yī)藥企業(yè)，要想在未來的生物醫(yī)藥領(lǐng)域獲得話語權(quán)，就需要加大在mRNA技術(shù)層面的研發(fā)與投入。
作為“全球十大突破性技術(shù)”，mRNA疫苗實(shí)至名歸，并且，mRNA疫苗還將為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)做出更多的貢獻(xiàn)。