文｜財(cái)健道 尹莉娜

編輯 | 昝立永

此前17天，信達(dá)生物（01801.HK）PD-1出海剛剛折戟，中國創(chuàng)新藥企數(shù)據(jù)再度備受質(zhì)疑。傳奇生物此番闖關(guān)成功，表明FDA看重臨床價(jià)值這一核心標(biāo)準(zhǔn)未曾改變。

2016年12月的冬天，紐約紐瓦克機(jī)場(chǎng)，47歲的范曉虎正在等待和一位駐加拿大的金斯瑞同事會(huì)合。二人此行，希望能在當(dāng)?shù)卣业胶献鞣?，探索其CAR-T產(chǎn)品在國外開展臨床試驗(yàn)的可能。

走出機(jī)場(chǎng)，一片白雪皚皚，范曉虎不禁在心底感慨：“我們能在這片一無所依的土地上，趟出路來嗎？”

答案不得而知。

彼時(shí)的傳奇生物，雖已注冊(cè)成立公司，但幾乎沒什么家底，團(tuán)隊(duì)不足10人，實(shí)驗(yàn)室靠庫房改建而來，設(shè)備則和金斯瑞公司其他部門共用。在美國這個(gè)市場(chǎng)，更是名不見經(jīng)傳。

“一沒有足夠資金，二沒有足夠多的人才，三沒有成熟的技術(shù)”，甚至連公司官方網(wǎng)站都沒有，范曉虎將當(dāng)時(shí)的傳奇稱為“三無公司”。但這家“三無公司”，卻有著一個(gè)國際化發(fā)展的“野心”，并由此開始了一場(chǎng)“豪賭”。

01 豪賭想走國際化戰(zhàn)略的“三無公司”

上世紀(jì)九十年代，范曉虎在西安交通大學(xué)和日本廣島大學(xué)分別獲得醫(yī)學(xué)和應(yīng)用免疫學(xué)博士學(xué)位，后赴加拿大完成了人類B細(xì)胞耐受領(lǐng)域的博士后工作，并從事器官移植臨床工作，及B細(xì)胞應(yīng)用免疫學(xué)方面的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究十多年。

期間，范曉虎在心臟移植的機(jī)制基礎(chǔ)研究方面取得世界級(jí)重大突破，在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表原著論文后，他有了從做基礎(chǔ)科研到做新藥的想法。

2014年，范曉虎回國加入了總部位于南京的金斯瑞生物，一開始主要負(fù)責(zé)抗體蛋白工程，大半年后，傳奇生物注冊(cè)成立，范曉虎作為技術(shù)研發(fā)負(fù)責(zé)人，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開始專攻細(xì)胞治療。

2010年之后，海外陸續(xù)出現(xiàn)CAR-T臨床試驗(yàn)上的好消息。最為業(yè)內(nèi)熟知的是諾華的Kymriah和吉利德/凱特公司的Yescarta，均是靶向CD19用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。

傳奇的CAR-T產(chǎn)品，基于相同的作用原理，但適應(yīng)癥（多發(fā)性骨髓瘤）、靶點(diǎn)（BCMA）、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和一些關(guān)鍵工藝均不相同。

基于個(gè)人十多年的海外臨床和研究經(jīng)驗(yàn)，范曉虎有了讓Cilta-cel出海的想法：“這么好的產(chǎn)品，沒有理由說到了外國人身上，就不起效了吧？”

如今回頭看，一切都是從這個(gè)念頭萌芽的，產(chǎn)生了“蝴蝶效應(yīng)”般的變化。

“十億美金，十年時(shí)間”的“雙十定律”是業(yè)內(nèi)對(duì)新藥研發(fā)成本的概括，而在前沿技術(shù)領(lǐng)域，更有過之無不及。在2016年，傳奇生物的母公司金斯瑞當(dāng)年?duì)I收剛剛超過1億美元，凈利潤則只有2600萬美元左右。

出海的想法并未在第一時(shí)間獲得支持。

任何戰(zhàn)略決策，都不是一拍腦門決定的。為了拿出更有說服力的支撐理由，便有了范曉虎等人的美國之行。

那段時(shí)間里，兩人把美國新澤西和附近幾個(gè)州里能提供GMP級(jí)別的CMO公司跑了個(gè)遍，考察了各家供應(yīng)商包括病毒載體、質(zhì)粒及細(xì)胞生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)。

合作談判的過程中，傳奇需要做的內(nèi)容和要求很多，但能支付的錢卻很少。范曉虎說“我們沒有錢，只能拼命把價(jià)格往下壓。”

最終，一家提供學(xué)術(shù)性GMP生產(chǎn)服務(wù)的非盈利機(jī)構(gòu)，在看完范曉虎手中的患者照片后，被打動(dòng)了。

那是當(dāng)時(shí)在國內(nèi)由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）入組的第六位病人，當(dāng)時(shí)，患者已經(jīng)被診斷為嚴(yán)重多發(fā)性骨髓瘤，全身已經(jīng)出現(xiàn)許多病變包塊，嘴里也坑坑洼洼布滿口瘡，渾身疼痛難以自理，15次化療無果后，參加了傳奇生物在西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院的臨床試驗(yàn)。

所謂“癌入骨髓”，不可治愈。但CAR-T的出現(xiàn)，有了突破這一醫(yī)學(xué)瓶頸的希望。

輸注CAR-T后20天左右，患者身上的包塊開始有明顯的消退趨勢(shì)，幾個(gè)月后，便徹底消失了。其體內(nèi)的腫瘤也徹底被清除，恢復(fù)了正常人的無癌生活。

“腫瘤消失”，聽起來仿佛天方夜譚，但這就是CAR-T的神奇之處。

我們每個(gè)人自身，都擁有一套強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，他們就像時(shí)刻在人體內(nèi)“巡邏剿匪”的“免疫軍團(tuán)”，而存在于血液內(nèi)的免疫T細(xì)胞，是整個(gè)軍團(tuán)的指揮官。當(dāng)癌細(xì)胞在人體內(nèi)大肆擴(kuò)散時(shí)，其實(shí)是用特殊方法逃開了T細(xì)胞的監(jiān)管，蒙蔽了指揮官的眼睛。

CAR-T療法所做的，就是提取患者體內(nèi)的T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因改造，讓它重新識(shí)別癌細(xì)胞，再送回患者體內(nèi)，患者就可以發(fā)動(dòng)自有的免疫軍團(tuán)來消滅癌癥。

此前，國內(nèi)某知名腫瘤?？迫揍t(yī)院專家曾告訴《財(cái)鍵道》：CAR-T屬于“一錘子買賣”（一次性治療），“成王敗寇”，接受治療的患者，5年生存率約40%。

不過，今天大熱的基因與細(xì)胞療法在當(dāng)時(shí)還處于發(fā)展早期，甚至美國FDA對(duì)相關(guān)規(guī)范也尚不明確。此后的2017年，范曉虎找了許多相關(guān)專家，請(qǐng)教美國在細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的規(guī)章，并確定了臨床CRO的機(jī)構(gòu)，逐步著手推進(jìn)在中美兩國的IND（臨床試驗(yàn)申報(bào)）。

此時(shí)的傳奇生物，手里已經(jīng)有了令范曉虎團(tuán)隊(duì)非常鼓舞的第一手?jǐn)?shù)據(jù)。

02 認(rèn)可“說真話的人”

范曉虎歸國3年之后，CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽(Cilta-cel)開始接受全球行業(yè)專家的一場(chǎng)大考。

2017年6月，傳奇生物帶著“35例復(fù)發(fā)或耐藥患者，100%總緩解率”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，出現(xiàn)在ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）主會(huì)場(chǎng)上，當(dāng)場(chǎng)就引起熱烈反響。

對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤這樣的不治之癥來說，100%總緩解率是什么概念？近年來治療腫瘤技術(shù)成熟的“明星藥”PD-1單抗，其應(yīng)答率也僅在20%左右。

當(dāng)年參會(huì)的另一家CAR-T公司藍(lán)鳥生物（Bluebird），也是傳奇生物在全球范圍內(nèi)唯一的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。藍(lán)鳥的Abecma總緩解率為73%，完全緩解率為33%，與傳奇生物Cilta-cel的差距是兩位數(shù)水平。

經(jīng)報(bào)道，傳奇生物一夜走紅，媒體將其與“中國黑馬”劃上等號(hào)。

業(yè)界對(duì)西達(dá)基奧侖賽(Cilta-cel)療效震驚之余，還有對(duì)“中國數(shù)據(jù)”的懷疑。

曾經(jīng)，由于歷史遺留原因，中國臨床數(shù)據(jù)存在造假泛濫的現(xiàn)象。2015年，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)起了“722核查風(fēng)暴”，引發(fā)了一場(chǎng)醫(yī)藥圈地震。當(dāng)時(shí)申請(qǐng)上市的1622個(gè)藥品中，有80%申請(qǐng)主動(dòng)撤回。這場(chǎng)核查風(fēng)暴，很大程度上掃除了數(shù)據(jù)造假的現(xiàn)象，也重塑了中國臨床試驗(yàn)的真實(shí)性。

即使如此，2017年的ASCO會(huì)議上，對(duì)中國實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度的疑慮仍然沒有消除。

于是，臺(tái)下的各大嗅覺敏銳的跨國藥企（MNC），抱著將信將疑的態(tài)度，紛紛主動(dòng)聯(lián)系傳奇生物。

范曉虎和團(tuán)隊(duì)剛剛走下ASCO大會(huì)演講臺(tái)，便在退場(chǎng)時(shí)被強(qiáng)生的高管圍住，同時(shí)還有其他幾家MNC，力邀范曉虎等人到其各自的公司訪問。

這樣的情況是范曉虎等人沒料到的，整個(gè)團(tuán)隊(duì)當(dāng)即便改簽了回國的機(jī)票。

美國專家不問出處，只注重研究成果的做法，體現(xiàn)了其專業(yè)性和對(duì)科學(xué)的求真態(tài)度，范曉虎至今對(duì)此充滿感慨：“如果不是這些專家當(dāng)初的‘識(shí)貨’和信任，我們還要走很多彎路。”

多家MNC中，強(qiáng)生對(duì)于雙方合作表現(xiàn)得最為熱忱。一個(gè)月后，其旗下的楊森公司便派出全球各地的十幾位專家組團(tuán)到中國開展盡職調(diào)查。得出的結(jié)論是——傳奇生物是“說真話的人”，這項(xiàng)令全球驚艷的臨床數(shù)據(jù)，沒有造假。

從雙方業(yè)務(wù)布局的契合度而言，楊森和傳奇的攜手幾乎是注定的。

“雖然Cilta-cel的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)遠(yuǎn)優(yōu)于競(jìng)品Abecma，但當(dāng)時(shí)二者的研發(fā)進(jìn)度不相上下，Abecma是藍(lán)鳥生物從NCI(美國國家癌癥研究所)引進(jìn)，Cilta-cel是傳奇自主研發(fā)，如果對(duì)手搶先上市，后續(xù)僅靠傳奇是很難在美國與之搶占市場(chǎng)的?！狈稌曰⒄f。

因此，傳奇生物想要打入美國市場(chǎng)，最佳選擇是在血液腫瘤方面耕耘深厚的藥企，在美國，這非新基和強(qiáng)生莫屬。但前者早在2013年便與藍(lán)鳥生物就CAR-T建立了合作。

基因與細(xì)胞療法，是腫瘤治療的明天。強(qiáng)生為了不落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，也一直在多方尋覓能夠與藍(lán)鳥產(chǎn)品匹敵的潛在藥物。傳奇生物的出現(xiàn)，讓強(qiáng)生高層眼前一亮。

在后續(xù)的合作權(quán)益談判上，雙方耗時(shí)近半年時(shí)間。楊森開出了誠意十足的價(jià)格，但傳奇生物想要的，不是高價(jià)出賣產(chǎn)品，也不愿意出讓公司哪怕1%的股權(quán)。

傳奇在談判態(tài)度上的強(qiáng)勢(shì)，或許更進(jìn)一步傳遞出其對(duì)自身產(chǎn)品的底氣，楊森主動(dòng)提出，雙方以五五分成的模式來分配上市后的產(chǎn)品收益。

最終，這項(xiàng)合作在2017年底塵埃落定，楊森支付傳奇3.5億美金首付款，以及后續(xù)多個(gè)里程碑款項(xiàng)，換取海外市場(chǎng)50%，大中華地區(qū)30%的收益，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)中國藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額與合作最優(yōu)條件。

傳奇生物CEO&CFO黃穎博士在產(chǎn)品上市時(shí)談到，“這種合作方式整個(gè)周期很長，投入也非常大，所以我們?cè)谶@個(gè)項(xiàng)目當(dāng)中投入是跟楊森一模一樣的，因?yàn)槲覀円彩侵С?0%，這是財(cái)務(wù)上比較大的負(fù)擔(dān)”。

“但是利用西達(dá)基奧侖賽這么一個(gè)過程去壯大傳奇生物自己的能力，從我們的早期研發(fā)到后來晚期研發(fā)，從臨床到商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)，以及合規(guī)注冊(cè)，在這些所有流程中，傳奇生物的團(tuán)隊(duì)都在積極共同參與?！秉S穎博士這么評(píng)價(jià)道。

如果說ASCO大會(huì)的表現(xiàn)讓傳奇一炮而紅，那么與楊森合作的達(dá)成，更讓傳奇“一戰(zhàn)成名”。這些條款仿佛在說，一家名不見經(jīng)傳的初創(chuàng)公司，可以在百年制藥巨頭前堅(jiān)持平等互惠合作。

截至2022年3月，傳奇生物已經(jīng)累計(jì)獲得了合作伙伴的3.5億美金的預(yù)付款和2.5億美金的里程碑付款，合計(jì)6億美金。

03 出海“第一個(gè)吃螃蟹的”本土CAR-T企業(yè)

在與楊森的合作落地前，范曉虎的心里始終繃著一根弦：“Cilta-cel的IND申報(bào)已經(jīng)箭在弦上，萬一楊森不愿意接受我們的條件，那傳奇自己也必須硬著頭皮做下去。”

從臨床醫(yī)生、科學(xué)家轉(zhuǎn)身創(chuàng)業(yè)，范曉虎和團(tuán)隊(duì)此前并沒有做藥的經(jīng)驗(yàn)，也沒有申報(bào)CAR-T臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，而中國CAR-T到美國申報(bào)，更是頭一個(gè)。

“申報(bào)材料打印下來，需要我們自己逐字撰寫。那一年里，我們整個(gè)團(tuán)隊(duì)幾乎都沒怎么休息，晚上經(jīng)常要和美國方面開會(huì)溝通，白天工作，修改準(zhǔn)備申報(bào)材料，一直在‘連軸轉(zhuǎn)’?！狈稌曰⒒貞浀?。

到了2017年年底，各類申報(bào)材料的準(zhǔn)備逐漸進(jìn)入尾聲。楊森加入后，第二年（2018年）的3月和5月，Cilta-cel分別在中美兩地獲得了IND批件，幾個(gè)月時(shí)間里同時(shí)在兩地獲批臨床，這樣的速度刷新了行業(yè)記錄。

進(jìn)入臨床后，最關(guān)鍵的是1b/II期試驗(yàn)。

傳奇生物的這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)（CARTITUDE-1）在美國的16個(gè)中心和日本的4個(gè)中心開展，97例患者接受了CAR-T輸注。試驗(yàn)最終結(jié)果，客觀緩解率、完全緩解率、無進(jìn)展生存期分別為98%、83%和3.3年。

對(duì)比藍(lán)鳥產(chǎn)品，其相應(yīng)數(shù)據(jù)為73%、28%和8.8個(gè)月。

后來的故事，則人盡皆知。

2022年2月28日（當(dāng)?shù)貢r(shí)間），基于上述研究，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Cilta-cel上市，第一款國產(chǎn)CAR-T成功出海。

產(chǎn)品獲批之日，范曉虎內(nèi)心很平靜?！拔业娜蝿?wù)是研發(fā)，產(chǎn)品上市后就到了商業(yè)化階段，接力棒就要交給其他人了。”

對(duì)于范曉虎來說，Cilta-cel上市是意料之中。他和公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)把精力轉(zhuǎn)移到了下一代技術(shù)和產(chǎn)品的開發(fā)上，包括CAR-T對(duì)實(shí)體腫瘤如肝癌等的攻關(guān)，以及現(xiàn)貨型/通用型產(chǎn)品的研發(fā)。

不過，出乎意料的是，美國市場(chǎng)對(duì)這款中國CAR-T的關(guān)注，超出了預(yù)期。產(chǎn)品獲批當(dāng)天，傳奇生物尚未公開向外宣布，已有美媒率先“代勞”，甚至公布了Cilta-cel的定價(jià)——46.5萬美元，略高于同類競(jìng)品藍(lán)鳥生物的41.95萬美元，在目前所有CAR-T中僅次于諾華。

西達(dá)基奧侖賽(Cilta-cel)上市新聞發(fā)布會(huì)上，作為傳奇生物CEO的黃穎博士確認(rèn)了這一價(jià)格：“第一，同類已上市產(chǎn)品的定價(jià)，均在40萬—47萬美元區(qū)間，我們46.5萬美元是在美國上市CAR-T產(chǎn)品價(jià)格區(qū)間內(nèi)；第二，作為第二個(gè)以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T，基于對(duì)療效的評(píng)估，我們比同類競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有溢價(jià)，溢價(jià)大概為11%?！?/p>

前述知名腫瘤醫(yī)院專家表示，一次性的CAR-T如果價(jià)格過低，難以收回成本，雙抗雖然單價(jià)便宜，但需要持續(xù)終生用藥，所以聽起來定價(jià)較高的CAR-T實(shí)際上屬于合理價(jià)格范疇。

從申報(bào)、定價(jià)到商業(yè)化落地等，作為“第一個(gè)吃螃蟹的”本土CAR-T企業(yè)，國內(nèi)同行都在注視著傳奇生物。而這其中，商業(yè)化成為傳奇當(dāng)前最大的挑戰(zhàn)。

傳奇的做法是，自建小而精的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，主要開發(fā)大型醫(yī)院和診療中心（類似中國的三甲醫(yī)院），目標(biāo)覆蓋美國此類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的75—80%。而合作伙伴強(qiáng)生，則主要專注拓展社區(qū)市場(chǎng)，面向美國約5500名血液腫瘤科?？漆t(yī)生推介產(chǎn)品。

在中國市場(chǎng)方面，黃穎博士透露，正在積極和國家藥監(jiān)局審評(píng)中心（CDE）保持密切溝通，積極做好相應(yīng)的準(zhǔn)備，期待未來早日能夠讓國內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤患者獲益。

04 中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)啟示

十多年前，中國醫(yī)藥界對(duì)免疫療法知之尚淺，最早的數(shù)家PD-1企業(yè)也才剛剛成立。

彼時(shí)的范曉虎曾回國做訪問教授，提出與國內(nèi)學(xué)界做免疫治療研究，卻被認(rèn)為太過“激進(jìn)”“虛無縹緲”，其本人也被調(diào)侃為“象牙塔里的學(xué)者”。

但短短幾年后，范曉虎再次回國時(shí)，卻有了留下來潛心研究CAR-T技術(shù)的環(huán)境。

此前在國外做腎臟移植的臨床醫(yī)生時(shí)，如何解決免疫細(xì)胞的排斥，是范曉虎主要攻關(guān)的問題，而到了CAR-T領(lǐng)域，則是如何改造利用免疫細(xì)胞，雖然作用機(jī)制相反，但其中曲徑相通。

從對(duì)付免疫細(xì)胞，到改造利用免疫細(xì)胞，關(guān)鍵領(lǐng)域的創(chuàng)新突破來自數(shù)十年間的積累，因此當(dāng)它迸發(fā)之際才顯得那樣波瀾不驚。

腫瘤與免疫時(shí)代的上半場(chǎng)，無論在PD-1單抗或“替尼類”小分子藥方面，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)一直在積累與追趕，無論仿創(chuàng)也好，快速跟隨也罷，都是不可跳過的必經(jīng)之路。

進(jìn)入基因與細(xì)胞治療為主角的下半場(chǎng)，以傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品為代表，已經(jīng)出現(xiàn)了全球最優(yōu)的Best-in-class新藥，行而不輟則未來可期。

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）

制圖 | 李紫雅

參考文獻(xiàn)

【1】傳奇生物CAR-T通過FDA審評(píng)背后：一場(chǎng)充滿冒險(xiǎn)的成功，深藍(lán)觀，鄭潔，2022.02【2】拿下高瓴32億投資的它又賺了1個(gè)億，這個(gè)賽道賺錢效應(yīng)顯現(xiàn)？創(chuàng)業(yè)邦，高嵩，2021.05