文｜動脈新醫(yī)藥
如今，“搶”到九價HPV疫苗似乎成了朋友圈最值得“炫耀”的事兒。
九價HPV疫苗一針難求，原本四千多的價格被私立醫(yī)院炒到六七千也無法改變疫苗供不應(yīng)求的局面。近年來HPV疫苗像一把火一樣迅速席卷我國，這讓我們再一次將目光聚焦到背后的研發(fā)公司，被譽(yù)為“疫苗之王”的默沙東。默沙東有著超過100年的疫苗行業(yè)經(jīng)驗，先后研發(fā)了多種全世界熟知的疫苗，比如：麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、乙肝疫苗等等。
然而，除了大眾所熟知的疫苗之外，默沙東近年來也在不斷擴(kuò)大其他領(lǐng)域的研發(fā)，心臟代謝紊亂和腫瘤都作為公司的重點研發(fā)管線，也正因如此，默沙東才盯上了專注于抗癌藥和針對罕見病的孤兒藥研發(fā)公司Acceleron。
2021年11月22日，世界醫(yī)療巨頭默沙東宣布完成對制藥公司Acceleron Pharma的收購。此次對Acceleron的收購是默沙東成立以來繼2009年411億收購先靈葆雅后的第二大收購案，也是2021年全球最大的收購交易，最終以總價值115億美元（約合731億元人民幣）的收購價使2021年的其他兼并收購難以望其項背！
默沙東斥巨資收購Acceleron以擴(kuò)充管線固然吸引眼球，但同樣也讓人對此次收購案的另一位主角Acceleron充滿好奇，它到底擁有怎樣令人無法拒絕的實力和價值？
Acceleron以TGF-β超蛋白家族切入罕見病領(lǐng)域
提到罕見病，其市場潛力并不被很多人看好，其實不然。
罕見病因其患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，所以又被形象的稱為“孤兒病”，故而罕見病的治療藥物又被稱為“孤兒藥”。
孤兒藥在研發(fā)過程中需要滿足新藥研發(fā)基本的臨床要求。但是，受眾數(shù)量少這一典型特征就大大增加了新藥的臨床試驗難度。因為孤兒藥研發(fā)困難，這也造成了罕見病領(lǐng)域的藥物及其稀缺，幾乎處于空白狀態(tài)。
據(jù)不完全統(tǒng)計，中國有2000多萬罕見病患者，全世界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的罕見病種類大概有7000種，其中80%為遺傳性疾病，并且在罕見病患者中兒童數(shù)量約占一半，1歲以下嬰兒死亡原因中，約35%是由罕見病引起的。到目前為止僅有不到1%的罕見病有上市藥物可供使用治療。
近年來，隨著各國政府的鼓勵和資助，罕見病得到更多的重視，越來越多的企業(yè)加入罕見病領(lǐng)域孤兒藥的研發(fā)隊伍中，罕見病患者群體也越來越引起社會的關(guān)注。
據(jù)Frost&Sullivan資料顯示，全球罕見病藥物市場規(guī)模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)11%。
由此可見，罕見病領(lǐng)域的孤兒藥研究市場潛力巨大，亟待開發(fā)。
Acceleron的研究重點是通過利用TGF-β蛋白超家族的力量，致力于為患有罕見疾病的患者發(fā)現(xiàn)和開發(fā)創(chuàng)新藥物。
TGF-β超家族由參與發(fā)育的分泌蛋白質(zhì)和一系列重要的細(xì)胞過程組成，包括信號傳導(dǎo)、分化、代謝、蛋白質(zhì)合成、運(yùn)動和微環(huán)境依賴性侵襲等。人體內(nèi)某些不平衡的狀態(tài)會引起蛋白質(zhì)水平增加或降低，這可能導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。
故而，調(diào)節(jié)TGF-β超家族對疾病的控制及其重要。在公司成立快二十年期間，一直致力于利用TGF-β超家族的力量去研發(fā)和試驗治療罕見病的藥物，不斷尋求突破，一步一步走到今天。
但其實，在公司發(fā)展途中也不是一直一帆風(fēng)順，一路上也不斷遇到挑戰(zhàn)，面臨挫折，也曾遭遇重大失敗。
Acceleron與夏爾合作的肌肉生長抑制素抑制劑ACE-031在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）試驗中失敗，后續(xù)藥物ACE-083在面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥和Charcot-Marie-Tooth (CMT)疾病中也沒能夠達(dá)到預(yù)期的效果，最終在2020年被放棄；ACE-041也在臨床Ⅱ期腎癌試驗中失敗，最終也在2017年停止對其的進(jìn)一步研發(fā)和相關(guān)臨床試驗。
幸運(yùn)的是， Acceleron及時對發(fā)展戰(zhàn)略做出調(diào)整和取舍，成功的度過了這些“危機(jī)”?；趯GF-β蛋白超家族多年的研發(fā)和臨床試驗，目前Acceleron在血液學(xué)方面已經(jīng)有獲批上市的藥物Reblozyl，用于治療β地中海貧血相關(guān)貧血；在肺血管方面的候選藥物有sotatercept和ACE-1334，均處于臨床試驗階段。
上市新藥Reblozyl年銷售額或可超40億美元
Acceleron是一家以臨床階段為主的生物制藥公司，目前管線上的產(chǎn)品分為兩大板塊，其中已經(jīng)有新藥出售的板塊是針對血液系統(tǒng)疾病的。其中，管線中的血液學(xué)產(chǎn)品Reblozyl在美國、歐洲和加拿大已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市。
Reblozyl是第一個獲FDA批準(zhǔn)治療β地中海貧血相關(guān)貧血的藥物，同時也是十多年來第一個獲FDA批準(zhǔn)用于需要輸注紅細(xì)胞（RBC）且接受一種紅細(xì)胞生成刺激劑治療失敗的MDS(骨髓異常增生綜合征)患者的新治療方案。
Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑（EMA），Reblozyl是第一個也是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)的紅細(xì)胞成熟劑，代表了一類新的療法，通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段來幫助患者減少紅細(xì)胞輸注負(fù)擔(dān)。該藥是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結(jié)構(gòu)域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結(jié)合可調(diào)節(jié)晚期RBC成熟的TGF-β超家族的特定配體，以減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效紅細(xì)胞的生成，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟，提高血紅蛋白水平，改善患者貧血癥狀。
Reblozyl 作為處方藥可以用于治療MDS-RS（骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞的極低危至中危骨髓增生異常綜合癥）或MDS/MPN-RS-T（骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞且伴有血小板增多癥的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性腫瘤）的貧血，這些患者需要定期輸注紅細(xì)胞，但對紅細(xì)胞生成刺激劑 （ESA） 反應(yīng)不佳或無法接受紅細(xì)胞生成刺激劑 （ESA）。Reblozyl雖然可用作紅細(xì)胞輸血的替代品，但不能作為需要立即治療貧血的人的紅細(xì)胞輸血的替代品。
迄今為止，Reblozyl已在以下地區(qū)獲得了以下適應(yīng)癥的監(jiān)管批準(zhǔn)：
其中，美國市場由擁有該公司11.5%股份的百時美施貴寶（BMS）負(fù)責(zé)商業(yè)化，僅2021年前三個季度銷售額就超3億美元，Acceleron還獲得超4800萬美元授權(quán)收入。據(jù)BMS和Acceleron估計，針對目前批準(zhǔn)的所有適應(yīng)癥和正在開發(fā)的適應(yīng)癥，未來Reblozyl的年銷售額最高可能超過40億美元。
除了現(xiàn)有被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥外，Acceleron的科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，Luspatercept-aamt還可結(jié)合幾種TGF-β超家族配體，從而減少Smad2 / 3信號傳導(dǎo)。故而luspatercept-aamt 還正在被開發(fā)用于治療非輸血依賴性 β-地中海貧血、骨髓纖維化患者的貧血，并作為低風(fēng)險 MDS 患者的一線治療藥物。
Acceleron攜sotatercept打入價值數(shù)十億的肺動脈高壓領(lǐng)域
Acceleron在肺部疾病中的主要研究旨在解決TGF-β超家族的促增殖蛋白和抗增殖蛋白之間的信號傳導(dǎo)相互作用，以減少或逆轉(zhuǎn)肺血管的病理重塑。
公司正在開發(fā)用于治療肺動脈高壓（PAH）的藥物，目前的主要治療候選藥物 sotatercept（ACE-011）具有一種新的作用機(jī)制，有可能改善肺動脈高壓（ PAH ）患者的短期和或長期臨床結(jié)果。
Sotatercept 是一種用于重新平衡 TGF-β 超家族信號傳導(dǎo)的逆向重塑劑，旨在為肺動脈高壓（PAH）患者重新平衡 BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）/激活素信號傳導(dǎo)。Sotatercept擁有能夠阻斷已知在PAH中上調(diào)的TGF-β超家族配體的能力，并且基于發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的臨床前數(shù)據(jù)，sotatercept可以促進(jìn)增殖性激活素信號傳導(dǎo)和抗增殖BMP信號傳導(dǎo)的再平衡，從而可能逆轉(zhuǎn)由疾病引起的病理重塑并恢復(fù)血管穩(wěn)態(tài)。
目前，肺動脈高壓 (PAH) 患者的治療選擇仍然僅限于血管擴(kuò)張劑療法，而這些療法并未解決該疾病的潛在病理生理學(xué)問題。Sotatercept 是 Acceleron 研發(fā)的新型配體陷阱，目前已在進(jìn)行 3 期臨床試驗，最近的數(shù)據(jù)表明，sotatercept 將成為第一個可供 PAH 患者使用的疾病改善劑。
2019年9月，F(xiàn)DA授予了sotatercept孤兒藥資格（ODD）。2020年04月FDA有又授予sotatercept治療肺動脈高壓（PAH）患者的突破性藥物資格（BTD）。
肺動脈高壓是一個價值數(shù)十億美元的市場，Acceleron的肺動脈高壓在研藥物無疑能夠帶領(lǐng)Acceleron進(jìn)入肺動脈高壓市場搶占豐厚資源。將來，Sotatercept有望成為第一個不僅可以治療癥狀并減緩疾病的藥物，甚至有可能直接治愈肺動脈高壓。
在肺部相關(guān)管線中，除了Sotatercept，Acceleron還在研究早期肺部候選藥物ACE-1334的潛力，計劃將其推進(jìn)到系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）的臨床試驗中。系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）是一種罕見的、進(jìn)行性的自身免疫性結(jié)締組織疾病，其特征是免疫失調(diào)。
ACE-1334是一種TGF-β超家族配體陷阱，旨在結(jié)合和抑制TGF-β1和3配體。ACE-1334在多種纖維化臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的抗纖維化活性。公司已經(jīng)在健康志愿者中完成了ACE-1334遞增劑量的1期臨床試驗。FDA已授予ACE-1334在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（SSc-ILD）患者中的快速通道指定以及用于治療系統(tǒng)性硬化癥的孤兒藥指定。
從Acceleron在2020年和2021年對研發(fā)藥物的資金投入也可以看出，公司不斷加大對藥物研發(fā)和臨床試驗的投入，正是想抓住肺相關(guān)疾病的市場，在這潛力巨大的市場中分一杯羹。
Acceleron完全當(dāng)?shù)闷鹉硸|115億美元的收購價
Acceleron專有的發(fā)現(xiàn)平臺、獨(dú)家知識產(chǎn)權(quán)以及世界一流的內(nèi)部科學(xué)團(tuán)隊激發(fā)了默沙東的收購熱情，但能讓默沙東最后真的收購Acceleron，不僅僅是因為Acceleron擁有的實力，還因為它能給默沙東帶來的巨大價值。
無論是Acceleron已經(jīng)獲批上市用于治療β地中海貧血相關(guān)貧血的Reblozyl，還是處在臨床階段用于治療肺動脈高壓的藥物Sotatercept、用于治療SSc-ILD的藥物ACE-1334，都剛好與默沙東本身的一條重要發(fā)展方向不謀而合。收購 Acceleron 能夠加強(qiáng)默沙東心血管疾病產(chǎn)品組合的研發(fā)。
“戰(zhàn)略業(yè)務(wù)發(fā)展是默沙東的首要任務(wù)，因為我們希望推動可持續(xù)增長，并通過突破性科學(xué)研究進(jìn)一步支持和平衡我們的管線，”默沙東公司首席執(zhí)行官兼總裁羅布.戴維斯說，“Acceleron 的創(chuàng)新研究已經(jīng)產(chǎn)生了令人矚目的后期候選藥物，它補(bǔ)充和加強(qiáng)了我們不斷增長的心血管產(chǎn)品組合和管線，并有可能在默沙東引以為傲的心血管疾病領(lǐng)域原有的基礎(chǔ)上再接再厲?！?/p>
TGF-β信號通路在腫瘤免疫上的應(yīng)用前景，對于默沙東的腫瘤新藥研發(fā)來說，更是如虎添翼。
而且，當(dāng)前全球孤兒藥市場幾乎被諾華、羅氏、新基等國際制藥巨頭占據(jù)。其中，諾華在孤兒藥市場中相對領(lǐng)先，以相對明顯的額優(yōu)勢占據(jù)了11.3%的市場份額；緊隨其后的是羅氏和新基，各占據(jù)8.8%和8.0%的市場份額；再之后是百時美施貴寶（5.8%）、夏爾（4.7%）、輝瑞（4.6%）、賽諾菲（3.2%）和拜耳（3.1%）。
令人遺憾的是，作為世界醫(yī)療巨頭之一的默沙東似乎在罕見病和孤兒藥方面并沒有一席之地，而Acceleron不僅本身就致力于罕見病領(lǐng)域的藥物研究，而且已經(jīng)有孤兒藥產(chǎn)品獲批。這將是對默沙東在罕見病和孤兒藥領(lǐng)域的一大填補(bǔ)，助力默沙東進(jìn)一步抓住全球市場。
除了Acceleron擁有的候選藥物擁有巨大的潛在價值以外，Acceleron本身的經(jīng)濟(jì)實力也無法令人小覷。自成立以來，Acceleron已經(jīng)在多輪融資中已籌集到總計9.87億美元（約合62.7億元人民幣）資金，上市的新藥Reblozyl更是能為Acceleron帶來了持續(xù)巨大的收益，多年以來在各個合作中也收獲頗豐。
Acceleron在2008年和新基就ACE-011達(dá)成合作。新基支付了 5000 萬美元預(yù)付款，并購買了 500 萬美元股票，而且同意如果 Acceleron 上市，則再購買 700 萬美元的股票，且未來還可能支付高達(dá) 5.1 億美元的里程碑費(fèi)用。
2012年，Acceleron再度與新基合作。新基獲得了ACE-536的全球權(quán)益，為此支付給Acceleron 2500萬美元，并承諾了高達(dá)2.17億美元的里程碑付款。
路人在感嘆Acceleron以如此高的收購價“飛上枝頭變鳳凰”的時候，殊不知它本身就不是“山雞”。Acceleron 的價值只會隨著更多臨床試驗數(shù)據(jù)的發(fā)布而增加，我們完全有理由相信 Acceleron 的管線將繼續(xù)表現(xiàn)良好，并且進(jìn)一步展現(xiàn)公司的價值。
所以，無論是Acceleron在心血管領(lǐng)域?qū)δ硸|現(xiàn)有管線的加持，還是Acceleron在罕見病領(lǐng)域突出的實力，亦或是Acceleron本身就不俗的經(jīng)濟(jì)收入，這一切對于正在擴(kuò)充心血管管線、加大擴(kuò)展全球孤兒藥市場的默沙東來說，都是其發(fā)展擴(kuò)大必不可少的。