文|經(jīng)緯創(chuàng)投
最近合成生物學(xué)十分火爆，一級(jí)市場(chǎng)頻現(xiàn)巨額融資，二級(jí)市場(chǎng)公司凱賽生物和華恒生物，都達(dá)到了70倍左右的市盈率，這與傳統(tǒng)化工行業(yè)只有20倍的市盈率云泥之別。雖然我們認(rèn)為目前的估值溢價(jià)有非理性的成分，但合成生物學(xué)的巨大潛力和顛覆性（麥肯錫預(yù)測(cè)70%化學(xué)制造的產(chǎn)品，未來(lái)可以通過(guò)生物學(xué)手段生產(chǎn)），值得長(zhǎng)期認(rèn)真關(guān)注與布局。本文追溯了合成生物學(xué)波瀾壯闊的發(fā)展史、高光時(shí)刻與慘痛失敗，從中復(fù)盤技術(shù)投資所需要遵循的真理。
30年前，在地中海小城圣波拉（Santa Pola）的海灘上，一名正在讀博士的年輕人不停地收集古細(xì)菌，他想弄清楚這些古細(xì)菌的DNA序列里，為什么存在許多有規(guī)律的重復(fù)片段，它們看起來(lái)很奇怪。
這名年輕人叫弗朗西斯科·莫吉卡，隨著他研究了更多種類的微生物，他發(fā)現(xiàn)這種奇怪片段依然存在。弗朗西斯科的猜想是，如果兩種不同的微生物里，都有這種奇怪的序列，那就說(shuō)明它大概率有某種特殊功能。他后來(lái)給它起了一個(gè)拗口的名字：“常間回文重復(fù)序列簇集”（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），簡(jiǎn)稱CRISPR。
如今我們知道了，弗朗西斯科發(fā)現(xiàn)的奇怪重復(fù)序列CRISPR，其實(shí)是細(xì)菌的資料庫(kù)，儲(chǔ)存了無(wú)數(shù)病毒的DNA片段，同時(shí)細(xì)菌DNA上還有一個(gè)武器庫(kù)Cas，第9號(hào)武器Cas9，就是當(dāng)病毒攻擊細(xì)菌時(shí)，可以沖上去剪斷病毒DNA的重武器。
2013年，一項(xiàng)大名鼎鼎的基因編輯技術(shù)——CRISPR-Cas9橫空出世，它直接讓人類擁有了“上帝之手”，像word文檔里的光標(biāo)一樣，可以任意框選想要修改的DNA序列，編輯基因從此就像編輯電腦程序一樣簡(jiǎn)單，這項(xiàng)技術(shù)獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
由于CRISPR-Cas9大大降低了基因編輯的門檻，如果我們想生產(chǎn)巧克力味的蘋果、發(fā)光的魚、任意顏色的香蕉……這些都因此變得非常容易。如果放到人類身上，以后就無(wú)需整容，從雙眼皮基因、柔順光澤的頭發(fā)基因、一雙大長(zhǎng)腿或是任何運(yùn)動(dòng)基因，甚至減緩衰老，都可以通過(guò)基因編輯實(shí)現(xiàn)，當(dāng)然這里面會(huì)涉及很大的倫理問(wèn)題。
自此，合成生物學(xué)的大幕快速拉開，它是生物學(xué)、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)發(fā)展的結(jié)晶。
用最通俗的話來(lái)說(shuō)，合成生物學(xué)（嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，是合成生物學(xué)生物制造賽道，合成生物學(xué)還有許多其他賽道）是利用經(jīng)過(guò)工程化的生物（比如各種細(xì)菌），來(lái)生產(chǎn)各種我們想要的東西。這些產(chǎn)品范圍很廣，從柴油等燃料；塑料、尼龍之類的化工品；到以前需要從鯊魚肝油中提取的角鯊烯這樣的護(hù)膚品核心成分；胰島素等藥品；還有手機(jī)、電視的柔性屏材料……據(jù)麥肯錫預(yù)測(cè)，全球70%的產(chǎn)品可以用生物法生產(chǎn)。
經(jīng)緯認(rèn)為合成生物學(xué)是一個(gè)底層平臺(tái)，是一個(gè)范式遷移（paradigm shift）的拐點(diǎn)，在這個(gè)基礎(chǔ)上可以誕生生物制造、長(zhǎng)鏈DNA合成、細(xì)胞基因電路、代謝工程應(yīng)用各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的顛覆性公司。
從21世紀(jì)開始，就有大量天才、瘋狂的科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域施展拳腳，無(wú)數(shù)投資人也涌入這個(gè)領(lǐng)域，癡迷于它的高潛力和顛覆性。
不過(guò)，這個(gè)領(lǐng)域也充滿了血雨腥風(fēng)，一家激動(dòng)人心的技術(shù)型創(chuàng)業(yè)公司，無(wú)論多么創(chuàng)新，都不等于一定能在財(cái)務(wù)上成功。
鼻祖Amyris公司曾經(jīng)靠給細(xì)菌喂糖來(lái)生產(chǎn)石油，但恰逢全球油價(jià)大跌，生物燃料喪失了價(jià)格優(yōu)勢(shì)，股價(jià)跌去了99%，最終依靠生產(chǎn)維生素E、角鯊烯等藥品、護(hù)膚品艱難地生存了下來(lái)；Zymergen把所有賭注壓在了手機(jī)、電視的柔性屏材料Hyaline上，但最終因?yàn)殄e(cuò)誤判斷市場(chǎng)需求和大規(guī)模生產(chǎn)上的難題而失敗，股價(jià)也跌去了92%……
今天，我們就來(lái)聊聊合成生物學(xué)——這個(gè)被中國(guó)“十四五”規(guī)劃列為科技前沿攻關(guān)方向、被美國(guó)國(guó)防部譽(yù)為未來(lái)“重點(diǎn)關(guān)注的六大顛覆性基礎(chǔ)研究領(lǐng)域”，其中波瀾壯闊的發(fā)展史、那些高光時(shí)刻與慘痛失敗，充滿了理想，也充滿了試錯(cuò)，他們折射出了很多技術(shù)投資所需要遵循的真理。以下，Enjoy：
- 顛覆石油——Amyris的崛起與衰落
- “上帝之手”CRISPR-Cas9
- 有理想的技術(shù)投資并不等于商業(yè)成功——Zymergen大翻車與Ginkgo被做空
- 對(duì)新技術(shù)要有信仰——如何投資合成生物學(xué)？
1、顛覆石油——Amyris的崛起與衰落
在巴西燦爛的藍(lán)天下，一個(gè)個(gè)閃亮的巨大不銹鋼罐拔地而起，在罐子之外，向遠(yuǎn)處延伸的是茂密的甘蔗綠地。
以前，人們用酵母將谷物變成酒，如今，Amyris用自己設(shè)計(jì)的基因工程細(xì)菌將糖變成石油。為什么要選在巴西？因?yàn)檫@里盛產(chǎn)甘蔗，糖最便宜。
Amyris的巴西工廠
在“上帝之手”CRISPR-Cas9技術(shù)出現(xiàn)之前，合成生物學(xué)就迎來(lái)過(guò)一次高光時(shí)刻。加州大學(xué)伯克利分校的化學(xué)教授杰·基斯林（Jay D. Keasling）是當(dāng)之無(wú)愧的明星，他創(chuàng)立的Amyris公司，在蓋茨基金會(huì)的資助下，成功對(duì)酵母細(xì)胞進(jìn)行基因工程，生產(chǎn)出了青蒿素——一種用于治療瘧疾的重要藥物。
在2006年，Amyris以免授權(quán)費(fèi)的方式，將這些菌株送給了藥品巨頭賽諾菲公司，以成本價(jià)銷售該藥物。青蒿素的大獲成功，令科學(xué)家們和風(fēng)險(xiǎn)投資家們歡欣鼓舞，Amyris將下一個(gè)產(chǎn)品重點(diǎn)放在了生物燃料上。
Amyris想設(shè)計(jì)一種細(xì)菌，讓它“吃”進(jìn)去的是甘蔗汁（糖），“吐”出來(lái)的是金合歡烯（Farnesense），金合歡烯是一種好聞的芳香油，再執(zhí)行一個(gè)簡(jiǎn)單的化學(xué)步驟（氫化），就能夠變成高度可燃的燃料，特質(zhì)與柴油幾乎一樣。并且這和化石燃料不同，燃燒不會(huì)排放出污染環(huán)境的廢氣，是實(shí)打?qū)嵉木G色能源。
“讓巴西的甘蔗田變成無(wú)底的油井”，這個(gè)想法極具顛覆性，但也非常瘋狂。
“合成生物學(xué)之父”基斯林的想法是，生物學(xué)最終將遵循工程和計(jì)算機(jī)的發(fā)展道路，細(xì)菌可被視為微型工廠，我們把先前在計(jì)算機(jī)里模擬的各種基因組合，進(jìn)行編輯和測(cè)試。然后把它們打印出來(lái)，放入這個(gè)工廠里，通過(guò)各種酶組成流水線，這些細(xì)菌工廠就可以生產(chǎn)出我們想要的產(chǎn)品，一切將與計(jì)算機(jī)中預(yù)測(cè)的情況完全一樣。
菌種工程在當(dāng)時(shí)并不容易做到，由于生物體內(nèi)的生物過(guò)程是非常復(fù)雜的，商業(yè)開發(fā)的最佳方法是菌種假設(shè)測(cè)試和迭代。Amyris開發(fā)了一個(gè)高通量的工程系統(tǒng)，整個(gè)過(guò)程包括設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測(cè)試、重新設(shè)計(jì)，每次迭代都為下一次迭代提供數(shù)據(jù)和分析。迭代的目標(biāo)是找到最有效的路線或生物途徑，以提高目標(biāo)產(chǎn)品的產(chǎn)量。
在一個(gè)密封的房間里，最合適的菌種被從儀器里移到發(fā)酵罐，這個(gè)玻璃容器里盛滿了糖水，混合起來(lái)就像摩卡和奶油，最有前途的菌株被從實(shí)驗(yàn)室里運(yùn)往巴西。
Amyris的加州實(shí)驗(yàn)室：通過(guò)機(jī)器人選擇酵母菌株作為測(cè)試培養(yǎng)物，并分析數(shù)千種菌株將糖轉(zhuǎn)化為金合歡烯的能力，有希望的菌株在小型發(fā)酵罐中進(jìn)一步測(cè)試。圖片來(lái)源：Fastcompany
有一個(gè)偉大的想法、有能夠前驗(yàn)的成功產(chǎn)品（青蒿素）、有最先進(jìn)的系統(tǒng)和初步成功的實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品，組合起來(lái)就是風(fēng)險(xiǎn)投資的最愛(ài)。這家由頂級(jí)化學(xué)教授和他的三名博士后學(xué)生共同創(chuàng)立了3年多的公司，吸引到了最頂尖的硅谷風(fēng)投基金，在2006年前后注資了幾千萬(wàn)美元。
Amyris的商業(yè)計(jì)劃非常有吸引力，除了顛覆石油之外，通過(guò)一些化學(xué)處理，金合歡烯（Farnesense）還可以被用于制造許多其他產(chǎn)品，從橡膠、塑料，到化妝品和潤(rùn)滑劑。在生物燃料的支持下，廣泛的外延產(chǎn)品將大幅提高公司的利潤(rùn)，Amyris可以成為一家生物技術(shù)、化學(xué)和燃料公司，這三個(gè)不同的行業(yè)被一個(gè)基因工程酵母細(xì)胞聯(lián)合在了一起。
隨著Amyris越來(lái)越向商業(yè)化挺進(jìn)，一個(gè)問(wèn)題顯而易見，誰(shuí)來(lái)領(lǐng)導(dǎo)公司？顯然創(chuàng)始人基斯林教授和他的三個(gè)博士生，都從來(lái)沒(méi)有踏出過(guò)學(xué)術(shù)界，他們選擇了尋找別人。
這位新CEO是梅洛，他當(dāng)時(shí)任英國(guó)石油公司（BP）北美地區(qū)燃料業(yè)務(wù)主管。石油巨頭往往創(chuàng)造巨大營(yíng)收，但只花微不足道的一小部分在研發(fā)上，并且?guī)缀醪蛔龌A(chǔ)研究。
在與合成生物學(xué)之父基斯林見面后，梅洛決定放棄世界上最富有公司之一的重要職位，加入Amyris，這是一個(gè)成為“燃料和化學(xué)行業(yè)中微軟”的機(jī)會(huì)，因?yàn)锳myris是在“把軟件代碼寫進(jìn)發(fā)酵罐里”。
當(dāng)然，梅洛后來(lái)也遭遇了傳統(tǒng)行業(yè)人士加入硅谷創(chuàng)業(yè)公司的常見問(wèn)題，梅洛試圖把大公司的標(biāo)準(zhǔn)化要求應(yīng)用在Amyris的科學(xué)家身上，但這種封閉的石油文化，與伯克利大學(xué)的非傳統(tǒng)文化相沖突，Amyris的科學(xué)家們叫喊著：“什么是衡量標(biāo)準(zhǔn)？你不能衡量這個(gè)東西，這是科學(xué)，是創(chuàng)新，我們要有空間來(lái)思考?！?/p>
在公司一年一度的旅行中，慶?；顒?dòng)對(duì)梅洛來(lái)說(shuō)也太狂野了。這位新CEO只好提前離開了喧鬧的現(xiàn)場(chǎng)，把自己鎖在房間里。隨著外面派對(duì)的轟鳴聲，他也在想“我到底讓自己陷入了什么？”第二天，創(chuàng)始人很不舒服，梅洛也很不舒服，他們?cè)僖矝](méi)有安排下一次公司旅行。
到了2010年，通用電氣（GE）和巴西飛機(jī)制造商Embraer測(cè)試了Amyris的航空燃料，發(fā)現(xiàn)它與傳統(tǒng)燃料沒(méi)有區(qū)別；奔馳也接受了柴油的樣品訂單，他們也說(shuō)完全可行。
至此，Amyris已經(jīng)籌集了超過(guò)1.56億美元的風(fēng)投資金，技術(shù)和產(chǎn)品也獲得了客戶的認(rèn)可，這是一場(chǎng)巨大的勝利，Amyris決定上市。
在上市路演中，梅洛宣稱這些燃料可以直接導(dǎo)入汽車的郵箱，無(wú)需改裝發(fā)動(dòng)機(jī)，而它們的原料只是巴西廉價(jià)的甘蔗。他承諾到2012年，Amyris將生產(chǎn)4000-5000萬(wàn)升金合歡烯。事后證明，這個(gè)產(chǎn)量的承諾是梅洛的悲劇性失策，也是定時(shí)炸彈開始倒計(jì)時(shí)。
從更本質(zhì)的角度來(lái)說(shuō)，這是商業(yè)與科學(xué)溝通失敗的結(jié)果，因?yàn)閬?lái)自石油行業(yè)的梅洛認(rèn)為這些產(chǎn)量小的可笑，但Amyris的發(fā)酵罐不是抽油機(jī)，從來(lái)沒(méi)有人建立過(guò)這樣的工廠，在實(shí)驗(yàn)室里生產(chǎn)50升和在工廠里生產(chǎn)5000萬(wàn)升是完全不同的難度。
Amyris在2010年在納斯達(dá)克上市，偉大的前景吸引了大量投資者，市值一下飆升。上市意味著Amyris必須公開財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，而市場(chǎng)只關(guān)心一個(gè)問(wèn)題：Amyris什么時(shí)候能實(shí)現(xiàn)盈利？
賺錢或高速增長(zhǎng)，梅洛對(duì)產(chǎn)量的野心進(jìn)一步提高，為了實(shí)現(xiàn)他1億升的生產(chǎn)目標(biāo)，在巴西甘蔗田中的發(fā)酵罐基地拔地而起。
新工廠在上市一年后開始運(yùn)行，但問(wèn)題重重。有時(shí)很正常，發(fā)酵過(guò)程跟在加州實(shí)驗(yàn)室時(shí)一模一樣，但更多時(shí)候，巨大的罐子里充滿了爆炸的酵母細(xì)胞尸體。
Amyris一時(shí)找不到原因，但這不妨礙市場(chǎng)對(duì)“顛覆石油”的巨大幻想。五個(gè)月內(nèi)，股價(jià)翻了一倍；一年內(nèi)，Amyris與世界各地的化學(xué)公司進(jìn)行了20多項(xiàng)合作。
隨著量產(chǎn)承諾的日期越來(lái)越近，Amyris發(fā)現(xiàn)這些酵母菌株比預(yù)想的要脆弱，時(shí)不時(shí)的酵母細(xì)胞爆炸死亡和轉(zhuǎn)化率的不足，讓量產(chǎn)進(jìn)展緩慢。梅洛決定孤注一擲，開始興建幾個(gè)新的生產(chǎn)設(shè)施。
后來(lái)，梅洛回憶說(shuō)，如果有機(jī)會(huì)重新來(lái)過(guò)，他會(huì)專注于一個(gè)工廠，把這個(gè)工廠搞好，而不是瘋狂擴(kuò)張。
壓垮Amyris的最后一根稻草是油價(jià)。2011年美國(guó)迎來(lái)了頁(yè)巖油革命，石油價(jià)格穩(wěn)步下滑，但Amyris的生物燃料賣給客戶的價(jià)格是每升7.8美元，這對(duì)于特種化學(xué)品來(lái)說(shuō)是合理的，但作為燃料太貴了。只有巴西里約熱內(nèi)盧和圣保羅的交通部門，愿意通過(guò)政府補(bǔ)貼，使用這種燃料用于公交車。
更大的問(wèn)題是，Amyris承認(rèn)每升7.8美元的高昂價(jià)格，并不包括其生產(chǎn)成本。換句話說(shuō)，Amyris越是急于達(dá)到自己的產(chǎn)量目標(biāo)，虧損的錢就越多。
在接下來(lái)的一年里，Amyris只好宣布未能達(dá)到產(chǎn)量目標(biāo)，并且公布了巨額虧損，股價(jià)在隨后一年里跌去了94%。
Amyris的命運(yùn)給我們提供了一個(gè)事實(shí)——預(yù)測(cè)新型復(fù)雜技術(shù)的商業(yè)前景是多么困難。在科學(xué)家們完全了解生物體的所有功能之前，插入基因并且導(dǎo)出生產(chǎn)，都會(huì)是一件充滿不確定性的事情，Amyris不是谷歌或Facebook。
2、“上帝之手”CRISPR-Cas9
Amyris的失敗把市場(chǎng)對(duì)整個(gè)行業(yè)的愿景都拉下水，合成生物學(xué)在此后的幾年中陷入低谷。
但恰恰在這個(gè)低谷中，一項(xiàng)底層技術(shù)革命正在悄然發(fā)生。
如同我們?cè)诒疚拈_頭所說(shuō)，西班牙微生物學(xué)家弗朗西斯科很早就發(fā)現(xiàn)了CRISPR，但他的論文發(fā)表并不順利，在遭到了一系列的拒絕之后，2005年才終于在一個(gè)小刊物上發(fā)布。
他雖然發(fā)現(xiàn)了CRISPR，但并沒(méi)有加以研究和利用。直到2012年，也就是Amyris暴跌94%的后一年，法國(guó)微生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier博士和美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Jennifer A. Doudna博士在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了她們的發(fā)現(xiàn)，她們?cè)O(shè)計(jì)了CRISPR-Cas9的基因編輯系統(tǒng)，能在DNA的特定部位“定點(diǎn)”切開口子，并且指出這個(gè)系統(tǒng)在未來(lái)能革新基因編輯。
CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)；圖片來(lái)源：Wikipedia
之所以說(shuō)CRISPR-Cas9是一種底層革命，原因在于此前我們一直在用笨拙的辦法來(lái)做基因編輯。
50年代，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，我們知道了控制細(xì)胞的信息，就儲(chǔ)存在ATCG這些配對(duì)組合當(dāng)中。比如在眼皮細(xì)胞中，如果按照AATTCCG的代碼來(lái)工作，你就是雙眼皮；如果按照ATATGGC的代碼來(lái)工作，你就是單眼皮。
如果有朝一日我們能夠像編輯word文檔一樣編輯基因，比如把單眼皮基因更換一下，改造成雙眼皮基因，那基因編輯將變得非常簡(jiǎn)單。但此時(shí)我們還沒(méi)有這種“上帝之手”，只能依賴篩選的辦法。
被動(dòng)篩選雖然可行，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，比如通過(guò)核輻射，核輻射可以把DNA轟斷，只要?jiǎng)┝靠刂频煤茫筒粫?huì)斷的太多，機(jī)體能修復(fù)這些DNA。但在修復(fù)的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)偏差，這個(gè)偏差會(huì)導(dǎo)致變異。如果這個(gè)變異是我們想要的，比如轟擊1萬(wàn)顆番茄的種子，有1顆長(zhǎng)出了比原來(lái)大10倍的番茄，那就留下它，再種出這種新番茄。
以前我們經(jīng)常能看到“太空育種”的新聞，就是把種子拿到太空中，讓宇宙輻射來(lái)轟擊它們，宇宙輻射強(qiáng)弱適當(dāng)，轟出來(lái)的不育后代比較少，而且由于太空的失重環(huán)境，往變大這個(gè)方向變異的概率比較高。
當(dāng)然除了核輻射，一些化學(xué)方法也能讓DNA變異，比如秋水仙素可以直接讓細(xì)胞里的DNA加倍，很多原先不育的種子，就變得可以產(chǎn)生后代了，而且還變大了。
到了70年代，科學(xué)家們開始把外部基因注入到細(xì)菌里面，讓細(xì)菌來(lái)表達(dá)這些基因。比如給日本的啤酒酵母，注入德國(guó)的進(jìn)口基因，釀出來(lái)的啤酒口感就很德國(guó)。
各種吞噬石油的細(xì)菌、分泌胰島素的基因，紛紛被人類改造了出來(lái)，立即投入了大范圍使用，拯救了很多患者和本來(lái)為了某種原料而殘忍殺害的動(dòng)物。
但直到這里，基因編輯還是又貴又麻煩，就像編輯word文檔時(shí)沒(méi)有光標(biāo)，你不能改字也不能框選，更不能復(fù)制粘貼，只能一頁(yè)一頁(yè)的替換，從大量的替換中找到一個(gè)能讀得通的修改版。
終于在2013年，這個(gè)word光標(biāo)被發(fā)明出來(lái)了，這就是“上帝之手”CRISPR-Cas9。它可以找到那些你想修改的DNA片段，并且剪斷它。剪斷的同時(shí)，再在開口處注入匹配的DNA序列，那么機(jī)體就能在修復(fù)斷口的時(shí)候，自動(dòng)把這段基因給縫合進(jìn)去，一個(gè)完美的基因編輯器就產(chǎn)生了。
法國(guó)微生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier博士和美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Jennifer A. Doudna博士因CRISPR技術(shù)獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；但2022年2月28日，在圍繞CRISPR基因編輯技術(shù)的專利糾紛中，美國(guó)專利商標(biāo)局做出了有利于張鋒所在的博德研究所團(tuán)隊(duì)的裁決。
有了這項(xiàng)技術(shù)，編輯基因就像編輯word文檔或是電腦程序一樣，可框可選。隨著科學(xué)家們對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的不斷完善，后來(lái)又有科學(xué)家發(fā)明出可以修改單一堿基的工具，如今它完全可以實(shí)現(xiàn)可刪可改、可復(fù)制可粘貼。
CRISPR技術(shù)大大降低了基因編輯的難度和成本，徹底改變了合成生物學(xué)。在細(xì)胞代謝途徑的構(gòu)建和改造中，CRISPR技術(shù)被廣泛使用，不僅開發(fā)和設(shè)計(jì)出了大量新的基因編輯元件、工具和基因線路，還成功地應(yīng)用于微生物細(xì)胞工廠的構(gòu)建。
合成生物學(xué)公司也迎來(lái)了上市熱潮，在2020年一年內(nèi)全球就有5家公司上市，CRISPR技術(shù)也在同年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，合成生物學(xué)將迎來(lái)全新階段。
3、有理想的技術(shù)投資并不等于商業(yè)成功，Zymergen大翻車與Ginkgo被做空
經(jīng)歷了Amyris的大起大落，一些核心員工想吸取教訓(xùn)，按照自己的思路東山再起，2013年他們從Amyris離開創(chuàng)立了Zymergen，Ginkgo也在差不多的時(shí)間成立，自此“合成生物學(xué)三巨頭”湊齊了。
最初，Zymergen和Ginkgo都定位在平臺(tái)型公司，想打造一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)、自動(dòng)化等生物制造高效平臺(tái)，分野在于Zymergen還在大力嘗試向產(chǎn)品端延伸，但Ginkgo堅(jiān)持在純平臺(tái)方面鉆得更深。
這里面有利有弊。我們先說(shuō)什么是合成生物學(xué)的平臺(tái)模式？
要想成為一個(gè)平臺(tái)，其核心在于生物制造廠和DNA代碼庫(kù)，能讓來(lái)自化工、農(nóng)業(yè)食品、電子制造等各行各業(yè)的客戶，都可以設(shè)計(jì)出具有目標(biāo)特性的微生物，我們稱之為基因工程平臺(tái)。Zymergen和Ginkgo參與和客戶共同創(chuàng)造設(shè)計(jì)細(xì)胞，然后再進(jìn)行DNA整合和性能測(cè)試，其中大量依賴于高通量實(shí)驗(yàn)、人工智能和自動(dòng)化技術(shù)。
在生物制造廠里，一般是4步流程：Design–Build–Test–Learn，從篩選設(shè)計(jì)底盤菌，到通過(guò)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)DNA，再到培養(yǎng)測(cè)試底盤細(xì)胞等等，是一套完整的工業(yè)化流程。而代碼庫(kù)，是包含海量基因序列構(gòu)成的生物元件，是一種數(shù)據(jù)資產(chǎn)，能夠?yàn)楣拘纬砷L(zhǎng)期技術(shù)壁壘。
說(shuō)白了就是，當(dāng)我想生產(chǎn)巧克力味道的香蕉時(shí)，你的代碼庫(kù)里有沒(méi)有能夠直接調(diào)用的“巧克力味”基因。代碼庫(kù)是一種已經(jīng)解析過(guò)的，具有特定功能的DNA序列。代碼庫(kù)是Ginkgo的強(qiáng)項(xiàng)，目前囊括了開源的34億個(gè)基因序列，以及獨(dú)有的4.4億基因序列。
很明顯，生物制造與DNA代碼庫(kù)，都是那種具有共享經(jīng)濟(jì)、雙邊網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，且可以不斷復(fù)用、迭代的能力。就像微軟賣Windows操作系統(tǒng)一樣，賣1萬(wàn)套和賣1千萬(wàn)套沒(méi)有什么不同，而且使用的人越多越能迭代升級(jí)，天然適合平臺(tái)模式。
平臺(tái)模式的優(yōu)勢(shì)在于，避開了自己研發(fā)產(chǎn)品失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而是作為基礎(chǔ)設(shè)施存在。就像Gingko跟香精香料、工業(yè)化學(xué)品、動(dòng)物飼料、農(nóng)業(yè)、制藥等各個(gè)領(lǐng)域的客戶，一起做了各種各樣的研發(fā)項(xiàng)目。
但缺點(diǎn)是享受不到產(chǎn)品的高額利潤(rùn)。Ginkgo采取了里程碑付款（產(chǎn)品賣到一定程度才收錢）、特許權(quán)使用費(fèi)（針對(duì)大型成熟企業(yè)）和股權(quán)投資（實(shí)在沒(méi)錢付可以轉(zhuǎn)成股權(quán)，針對(duì)小型客戶）來(lái)確保長(zhǎng)期價(jià)值，這意味著回報(bào)來(lái)得慢、現(xiàn)金流不穩(wěn)定。
Ginkgo正在努力學(xué)習(xí)風(fēng)險(xiǎn)投資的精髓，它降低了使用其平臺(tái)的成本，讓更多初創(chuàng)公司能用得起，當(dāng)參與者的數(shù)量到達(dá)一定規(guī)模之后，寄希望于成功者所帶來(lái)的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他所有人。最初的代工成本是第一張遠(yuǎn)期支票，如果這些公司未來(lái)獲得了成功，資金狀況也會(huì)大大不同。
說(shuō)到這兒，我們?cè)賮?lái)看看Zymergen。Zymergen的CEO霍夫曼是金融背景出身，曾在羅斯柴爾德商業(yè)銀行和私募股權(quán)公司Norcob Capital工作過(guò)，他深知要想在資本市場(chǎng)上有想象力，在這種新興賽道肯定不能滿足于只做平臺(tái)，而是要往產(chǎn)品端延伸，吃更大的利潤(rùn)。
Zymergen一口氣設(shè)計(jì)出了十多款終端產(chǎn)品，有電子產(chǎn)品中的光學(xué)薄膜、護(hù)膚品中的防紫外線乳液、農(nóng)業(yè)中的除草劑等等。
當(dāng)然，立刻就有人跳出來(lái)說(shuō)，這么多終端市場(chǎng)，是否會(huì)讓Zymergen失去重點(diǎn)？其實(shí)大部分產(chǎn)品線是霍夫曼給大家畫的大餅，霍夫曼把寶押在了第一款產(chǎn)品上——Hyaline。
Hyaline是一種光學(xué)薄膜，不僅性能卓越，并且可折疊，非常適合用在折疊屏手機(jī)上，比現(xiàn)有的產(chǎn)品有明顯優(yōu)勢(shì)。Zymergen樂(lè)觀的預(yù)計(jì)僅折疊屏市場(chǎng)就值10億美元以上。
Zymergend的Hyaline光學(xué)薄膜，可用于智能手機(jī)、電腦折疊屏
用合成生物學(xué)的辦法來(lái)生產(chǎn)Hyaline主要分為三步，前兩步Zymergen都盡顯優(yōu)勢(shì)，但最終在第三步規(guī)?；a(chǎn)上翻了車。
第一步是設(shè)計(jì)一款生物大分子，能滿足所要求的性能。Hyaline的要求就是屏幕要能折疊而不變形，抗劃痕并且非常清晰，這些要求都是傳統(tǒng)材料不能滿足的。
Zymergen在自己的數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索了約7.5萬(wàn)種生物大分子，尋找最佳匹配。最終通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)、測(cè)試，確定了合適的款型。
第二步是創(chuàng)造一種能夠生產(chǎn)這種生物大分子的微生物。Zymergen在數(shù)據(jù)庫(kù)中找到了12萬(wàn)種脫羧酶的變體，然后通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法選擇了863種。
然后通過(guò)編輯微生物的DNA，來(lái)優(yōu)化其性能，使其能夠以具有商業(yè)意義的產(chǎn)量生產(chǎn)所需的生物分子。這里的關(guān)鍵挑戰(zhàn)有很多，從如何選擇且開發(fā)出合適的原型，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，最終挑選出能大規(guī)模量產(chǎn)的微生物。
前兩步雖然都不容易，但還是有不少公司可以做到，第三步“規(guī)模化生產(chǎn)”才是真正的核心壁壘，也是目前整個(gè)合成生物學(xué)有待突破的障礙。
規(guī)模化生產(chǎn)一直是工業(yè)中的難點(diǎn)，很多技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室里很成功，但一旦進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)，就會(huì)問(wèn)題頻出?；ぞ揞^讓乙烯的量產(chǎn)能力提升了1000倍，但這用了幾乎一百多年的時(shí)間。
如今我們非常精確地知道石油在不同溫度和壓力條件下的表現(xiàn)，也知道如何使加工廠標(biāo)準(zhǔn)化，以使每個(gè)獨(dú)立的單元都能高效運(yùn)作，并且可復(fù)制，從而制造出質(zhì)量統(tǒng)一的產(chǎn)品。
但合成生物學(xué)還不是這樣。在一個(gè)1升規(guī)模的發(fā)酵罐中做生產(chǎn)是容易的，因?yàn)闇囟?、壓力等等各種條件都容易控制，但僅僅將規(guī)模從1升提高到1萬(wàn)升，就相當(dāng)于引入了1萬(wàn)個(gè)獨(dú)立的微環(huán)境。因?yàn)檫@些是微生物，是有機(jī)體，而不是像石油那樣不會(huì)變異的無(wú)機(jī)體。例如有些反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生乙醇，但乙醇在培養(yǎng)物中的積累，會(huì)導(dǎo)致酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)率下降和活力喪失。
最終，當(dāng)Zymergen想擴(kuò)大生產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，他們遇到了當(dāng)年Amyris同樣的問(wèn)題，發(fā)酵罐里出現(xiàn)了成批死亡的菌株，Hyaline的產(chǎn)量遠(yuǎn)不及預(yù)期。
此外，另一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題浮出水面，折疊屏手機(jī)并沒(méi)有獲得消費(fèi)者青睞，所有人都高估了可折疊薄膜的市場(chǎng)需求和成長(zhǎng)性。
2021年8月，在上市僅3個(gè)月后，Zymergen宣布Hyaline產(chǎn)品失敗，公司的未來(lái)也前途未卜，聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官霍夫曼因此離職。這起失敗離上市只有三個(gè)月，嚴(yán)重?fù)p害了管理層信譽(yù)，一時(shí)間對(duì)Zymergen的質(zhì)疑鋪天蓋地，股價(jià)在當(dāng)天就下跌了70%。
Zymergen的失敗又一次把整個(gè)合成生物學(xué)行業(yè)拖下水，雖然我們剛剛提到的Ginkgo堅(jiān)持純平臺(tái)模式，避開了產(chǎn)品開發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但如果擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模仍然非常難，那么在一個(gè)如此新的賽道，幾乎還沒(méi)有人開發(fā)出特別成功的產(chǎn)品，就像當(dāng)年美國(guó)西部淘金熱時(shí)，是有人先挖到了金子，然后才有一大堆人去淘金，才有賣牛仔褲和賣水的人出現(xiàn)，如果還沒(méi)幾個(gè)人挖到金子，你就去嚷嚷著賣水賣牛仔褲，是不是太早了點(diǎn)？于是，Ginkgo也隨著Zymergen的失敗下跌了66%。
Amyris和Zymergen的失敗都說(shuō)明了，一個(gè)激動(dòng)人心的技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司，無(wú)論多么創(chuàng)新，都不等于一個(gè)在財(cái)務(wù)上成功的技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司。
耐心無(wú)比重要。Amyris在遭遇了生物燃料的慘敗后，還是活了下來(lái)，現(xiàn)在正在護(hù)膚品和藥物領(lǐng)域努力生長(zhǎng)；Zymergen的生物制造平臺(tái)是活下去的底氣，他們都在“產(chǎn)能地獄”中繼續(xù)摸索，就像2019年之前的特斯拉。
4、對(duì)新技術(shù)要有信仰——如何投資合成生物學(xué)？
技術(shù)投資的確經(jīng)常伴隨著泡沫，我們傾向于高估一項(xiàng)新技術(shù)的短期效應(yīng)，而低估它的長(zhǎng)期影響。
合成生物學(xué)也不例外。當(dāng)Amyris說(shuō)自己可以顛覆石油、Zymergen說(shuō)自己可以生產(chǎn)一種全新的柔性屏?xí)r，市場(chǎng)給予了熱烈回應(yīng)，但當(dāng)它們出現(xiàn)了問(wèn)題，市場(chǎng)信心又瞬間破滅。
我們認(rèn)為，合成生物學(xué)的發(fā)展需要耐心，即便在今天，它距離全面開花的爆發(fā)式增長(zhǎng)，仍尚需要3-5年時(shí)間，但未來(lái)幾年將是底層技術(shù)突破驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化擴(kuò)容的關(guān)鍵時(shí)期。
隨著CRISPR技術(shù)體系的完善、基因測(cè)序成本下降等等變化，合成生物學(xué)的發(fā)展速度無(wú)疑加快了。經(jīng)緯預(yù)計(jì)，未來(lái)幾年核心的突破將來(lái)自以下幾大方向，目前能看到更具體的落地潛力：
- 高通量，自動(dòng)化的生物工程和篩選
- 底盤菌株的基因編輯，包括新編輯工具，連續(xù)的多基因編輯體系，快速的迭代優(yōu)化周期，連續(xù)定向進(jìn)化等
- 系統(tǒng)化的代謝流設(shè)計(jì)和優(yōu)化
- 計(jì)算酶學(xué)
- 生物元件庫(kù)
- 蛋白表達(dá)系統(tǒng)優(yōu)化
分析師們一直有一個(gè)觀點(diǎn)是，從產(chǎn)業(yè)中大部分企業(yè)的融資方式，來(lái)觀察產(chǎn)業(yè)自身的發(fā)展階段。如果全部企業(yè)都是通過(guò)一級(jí)市場(chǎng)融資，說(shuō)明產(chǎn)業(yè)處于導(dǎo)入期；如果開始有企業(yè)陸續(xù)上市，在二級(jí)市場(chǎng)融資，說(shuō)明產(chǎn)業(yè)進(jìn)入加速成長(zhǎng)期；如果大量企業(yè)上市層出不窮，說(shuō)明產(chǎn)業(yè)進(jìn)入成熟期。
例如從電動(dòng)車產(chǎn)業(yè)的發(fā)展來(lái)看，特斯拉在2018年實(shí)現(xiàn)了單季度盈利轉(zhuǎn)正，隨之而來(lái)的是整個(gè)產(chǎn)業(yè)的兩次大爆發(fā)。而對(duì)比合成生物學(xué)，近一年左右全球集中上市了4家核心公司，是產(chǎn)業(yè)加速成長(zhǎng)的標(biāo)志。
我們?cè)谏衔恼劦搅薃myris、Zymergen與Ginkgo，他們的模式各不相同。目前有四種模式都值得關(guān)注，誰(shuí)最終能成功？現(xiàn)在還很難判斷。
第一種是平臺(tái)型公司，核心壁壘是對(duì)底盤細(xì)胞改造的技術(shù)能力，以及基因組數(shù)據(jù)庫(kù)是否強(qiáng)大。Ginkgo就是這方面的代表，避免了研發(fā)產(chǎn)品失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但也放棄了后面品牌、產(chǎn)品的價(jià)值鏈，早期階段純“基礎(chǔ)設(shè)施”的價(jià)值還有限。
第二種是，上一類的那種平臺(tái)型公司，但同時(shí)往向下游延伸做產(chǎn)品。這種選擇是高風(fēng)險(xiǎn)高收益，除了技術(shù)平臺(tái)的能力外，還需要有成熟的選品邏輯和工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)能力。與第一種相比，優(yōu)點(diǎn)是更有想象空間，但缺點(diǎn)是如果像Zymergen做折疊屏產(chǎn)品失敗那樣，會(huì)使公司遭受毀滅性打擊。
第三種是利用合成生物學(xué)技術(shù)，生產(chǎn)大宗化工品，用更低的成本替代原來(lái)用化工法生產(chǎn)的產(chǎn)品。從短期來(lái)看，盯著某種有潛力的化工品，用更低成本、和更綠色方式走替代路線，更容易在短期獲得成功。這里需要考慮的是選品，和是否有生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)（生產(chǎn)除了硬成本外，還需考慮傳統(tǒng)化工法的綠色成本），包括菌株本身的生產(chǎn)效率，和后端發(fā)酵工藝及分離技術(shù)。
在科創(chuàng)板上市備受關(guān)注的凱賽生物、華恒生物都屬于此類，他們盯著一種精細(xì)化工的大單品（凱賽做二元酸、華恒做丙氨酸），嘗試搶占這一細(xì)分領(lǐng)域的全球市場(chǎng)份額，這也是一種不錯(cuò)的思路。
第四種則是盯著消費(fèi)品市場(chǎng)，用合成生物學(xué)的方法生產(chǎn)，乃至成立獨(dú)立品牌。這一點(diǎn)與上一種模式相反，上一種是盯著大單品，一噸賣幾千塊，但總需求很大，是千億美金規(guī)模，第四種則是追求一克賣幾千塊，不需要特別大的產(chǎn)能，是小幾百億美金的市場(chǎng)規(guī)模，但單價(jià)高。
例如Amyris在生物燃料慘敗后，轉(zhuǎn)型的方向就是生產(chǎn)一種美容護(hù)膚品材料角鯊烯，角鯊烯能夠幫助皮膚抵抗紫外照射和其它氧化反應(yīng)導(dǎo)致的損傷。角鯊烯在自然界中也存在，主要在鯊魚肝油中，每年有大量深海鯊魚因此被殺死。Amyris研發(fā)了一種菌株來(lái)生產(chǎn)角鯊烯，還順勢(shì)推出了自己的護(hù)膚品品牌Biossance。
另外，Amyris還進(jìn)入了代糖市場(chǎng)，推出了代糖產(chǎn)品RebM，這種零熱量、高強(qiáng)度甜味劑吸引了很多調(diào)味品公司的關(guān)注。
這四種模式到底孰優(yōu)孰劣？還沒(méi)有定論。目前擋在創(chuàng)業(yè)者們面前的難題，就是如何選品，以及如何把產(chǎn)能擴(kuò)大到工業(yè)級(jí)。若這兩個(gè)問(wèn)題能思考好，合成生物學(xué)料將迎來(lái)下一波高潮。
如果我們用更全局的視角來(lái)看合成生物學(xué)，它是一個(gè)綜合的大賽道，以上這四種商業(yè)模式都屬于生物制造（Bio-Foundry）方向。除此之外，經(jīng)緯還在關(guān)注和布局長(zhǎng)鏈DNA合成、細(xì)胞基因電路、代謝工程應(yīng)用三個(gè)方向。
合成生物學(xué)投資全景圖
未來(lái)幾年合成生物學(xué)需要許多能落地的技術(shù)突破，從實(shí)驗(yàn)室走到工業(yè)界，其中需要很多關(guān)鍵角色加速產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。例如中科院深圳先進(jìn)院牽頭的“合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施”，在底層基礎(chǔ)設(shè)施環(huán)節(jié)就會(huì)很重要。再比如在生物制造方向，需要大量代謝工程和軟硬件工程的人才，也需要大量磨合和創(chuàng)新。中國(guó)本土的初創(chuàng)公司恩和生物（Bota Bio）、呈源生物（RootPath）、Senti Bio、元育生物等，都是市場(chǎng)比較關(guān)注的正在前沿探索的創(chuàng)業(yè)公司。
如今，合成生物學(xué)正在回歸理性。就像Amyris CEO梅洛在一次合成生物學(xué)大會(huì)上說(shuō)的那樣：我知道，大約一年前我坐在這里，告訴你們未來(lái)18個(gè)月內(nèi)我們會(huì)做出驚天動(dòng)地的東西，但我們太心急了。如今，當(dāng)你知道底部在哪里后，你可以往上看，清楚地看到如何走下去。
技術(shù)發(fā)展需要信仰，才能避免高估一項(xiàng)新技術(shù)的短期效應(yīng)，而低估它的長(zhǎng)期影響。
References：
JPMorgan：Zymergen Zapping into a >$1.2T Biofacturing TAM; Initiate at OW
HSBC：Zymergen Initiate at Hold: Platforms need to scale
HSBC：Energy Transition Synthetic biology – the next industrial revolution?
HSBC：Amyris Initiate at Buy: Platform power
BofA：Ginkgo Surfing the synthetic biology wave with DNA: Initiate coverage at Neutral
BofA：Zymergen The genomics driven industrial revolution: Initiate Zymergen (ZY) at Buy, $43 PO
UBS：Zymergen This Synthetic Biology Leader is the 'Real' Deal:Initiate at Buy, $56 PT
Jefferies：Amyris The Right Stuff. Initiate With A Buy Rating.
FASTCOMPANY：The Rise And Fall Of The Company That Was Going To Have Us All Using Biofuels
自說(shuō)自話的總裁（YouTube）：人類系列-基因編輯
華安證券：屬于未來(lái)的生產(chǎn)方式——合成生物學(xué)
天風(fēng)證券：未來(lái)已來(lái)，開啟“造物”時(shí)代