文|動脈新醫(yī)藥

2018年，當遠大醫(yī)藥和鼎暉入局，斥資14億美元完成了對Sirtex的收購后，核藥在國內(nèi)資本市場的關注度迅速提升。此后，中國多家傳統(tǒng)大藥企進軍核藥市場，僅僅在2020年到2021年半年內(nèi)，先通醫(yī)藥就融資6億，投入核藥開發(fā)。

國外巨頭拜耳、諾華、波士頓科學入局更早。拜耳2013年就完成了一起21億歐元的收購，特別是2017到2018年兩年間，巨頭們動作頻繁，相繼完成了數(shù)十億美元的大宗收購。

他們很快得到了回報：近年來，治療用的放射性藥物相繼獲批上市，標志性著治療性核藥崛起。諾華的Lutathera， 更可能成為突破10億美元銷售額的“重磅炸彈”級藥物。

相較之下，遠大引進的 Sirtex 公司的核心產(chǎn)品釔[90Y]微球注射液，今年2月初獲批落地中國，此時，距離它在海外上市已有20年。而之前十幾年，我國沒有一例放射性創(chuàng)新藥獲批上市。

可以預見，未來一段時間，國內(nèi)的核藥企業(yè)，將密集開發(fā)國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品在國內(nèi)開發(fā)，將面對一個什么樣的大環(huán)境？是行業(yè)最為關心的現(xiàn)實問題。

我國的《放射性藥品管理辦法》1989年制定，距今已有30余年。雖然在2017年有所修訂，但是據(jù)業(yè)內(nèi)人士反饋，整體框架變化不大。此外，放射性藥物及其放射性原料的監(jiān)管涉及到藥監(jiān)、衛(wèi)健、生態(tài)環(huán)境、國防科工、交通、民航、海關等多個部門，但是監(jiān)管方式大多處于探索階段。

本質(zhì)上，“核藥”仍是一個很難完全市場化的行業(yè)。特別是現(xiàn)階段，當市場化的企業(yè)進入后，它會遇到一些難以想象的困難。

2021年3月，紐瑞特獲得了波士頓科學Y-90內(nèi)放療用玻璃微球在中國的開發(fā)權。此前，這家公司，在開發(fā)治療用放射性藥物時，已遍歷幾乎所有困難；他們做出了一些有益的嘗試，也積累的寶貴經(jīng)驗。

以下是紐瑞特副總經(jīng)理葛強，在動脈新醫(yī)藥線下沙龍活動VB思享會上的真誠分享：

他希望，后來者能夠少走彎路。他也相信，受到政策驅(qū)動的核藥產(chǎn)業(yè)，一旦聚勢，在監(jiān)管層面有所突破，行業(yè)或?qū)⒂瓉碚嬲谋l(fā)。

01、創(chuàng)業(yè)6年，有3年在拿資質(zhì)

當你進入治療性核藥開發(fā)領域后，你會發(fā)現(xiàn)門檻非常高。

我們有好幾個部門的工作職責涉及到放射性藥品相關資質(zhì)的辦理。首先，放射性藥品是具有放射性的，需要接受生態(tài)環(huán)境部門的監(jiān)管，拿到相應的《輻射安全許可證》才能進行操作。

創(chuàng)業(yè)的6年里，前3年，也就是2016年到2018年，我們主要都是在搞建設，辦理研發(fā)、生產(chǎn)所需的甲級資質(zhì)的《輻射安全許可證》。辦理取得了這張證以后，我們的研發(fā)團隊才可以開始做相關熱試驗。

我國的法規(guī)將非密封放射性物質(zhì)使用場所分為甲級，乙級和丙級。而目前已經(jīng)上市的幾種治療用放射性藥物劑量大，在乙級場所是很難進行生產(chǎn)操作的。

以釔-90玻璃微球為例，患者使用規(guī)格大概是1~3個GBq，其說明書中記載的生產(chǎn)規(guī)格是3~20個GPBq。20個GBq，也就是540毫居里，一批藥就要幾個居里，這在乙級場所就是很難操作的。

另外，我們非常熟悉的諾華公司的Lu-177-PSMA-617，已在國內(nèi)申請進口藥注冊，也就是在國外進行標記，運到中國使用。它的使用規(guī)格是7.4GBq，200毫居；生產(chǎn)規(guī)格我不清楚，因為我不知道它的貨架期；假設它的貨架期只有一個半衰期的話，它的生產(chǎn)規(guī)格就要達到14.8個GBq，也就是說，一個病人的生產(chǎn)劑量大概是400毫居里。

大多數(shù)放射性藥品生產(chǎn)的分裝、標記等活動屬于“簡單操作”。按照我國對乙級場所的定義，執(zhí)行簡單操作，按照日等效操作量計算出的實際最大操作量大概是一個居里。按每個病人的用量分裝，一瓶400毫居里，那么乙級場所每天就只能生產(chǎn)兩瓶。這兩瓶的產(chǎn)量里，至少質(zhì)檢要留一瓶，GMP還要求留樣，再留一瓶。這就意味著，乙級場所是不能滿足生產(chǎn)需求的。

所以你必須要有一個甲級資質(zhì)的場所來進行生產(chǎn)。

這就對國內(nèi)治療用放射性藥物的研發(fā)資質(zhì)提出了很高的要求。在研發(fā)項目立項之前，就得先設想一下，臨床劑量到底是多少，應該申請一個什么樣的場所來做試驗。

當然也有比較小的劑量，比如釔-90標記的替伊莫單抗，使用規(guī)格只有20-30個毫居里，那么乙級場所應該夠用。

但是對于釔-90玻璃微球、177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA-617這樣的產(chǎn)品來說，如果要在國內(nèi)做的話，甲級場所是必需的。

甲級場所有什么要求呢？首先要取得生產(chǎn)場所的所有權，就是說你得有地，蓋房子，取得房產(chǎn)證明，然后招聘符合要求的核物理、放射化學、核醫(yī)學和輻射防護等相關專業(yè)的技術人員；此外，還要加工生產(chǎn)設備，研發(fā)完善相關工藝，國家才有可能發(fā)給你甲級資質(zhì)的《輻射安全許可證》。

當然做研發(fā)，不一定非要取得相應場所的《輻射安全許可證》。研發(fā)和生產(chǎn)活動是可以外包的，但是目前承接外包的企業(yè)較少；如果不外包，還有一個選擇，和行業(yè)內(nèi)具備相關資質(zhì)的企業(yè)合作，例如，和中國同輻以及中國工程物理研究院核物理與化學研究所（簡稱九院二所）合作。

目前我們已經(jīng)取得的《輻射安全許可證》包含一個甲級場所，兩個乙級場所，一個丙級場所的。但是，我們還要繼續(xù)增項，做更多的品種。放射性核素的運輸資質(zhì)我們還沒拿到，這又需要到交通部門辦理。

02、北上廣深，目前沒有一家醫(yī)院介入科有資質(zhì)使用釔-90微球

上面所說的只是眾多資質(zhì)門檻中的一個，只涉及到研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)。之后藥理、毒理研究、臨床研究都需要資質(zhì)。

放射性藥品臨床前安全性評價需要GLP資質(zhì)，同時，這個場所也是需要《輻射安全許可證》的。

目前我們國家只有兩個單位能承接這個工作，都是乙級場所，包含了很多核素。在進行臨床前安全性評價工作前，需要確認你要用的核素是否收載在他們的《輻射安全許可證》內(nèi)，劑量是否在范圍內(nèi)？據(jù)我了解，醫(yī)用同位素镥-177的研究是非常熱門的，如果現(xiàn)在去排隊的話，估計要排到2023年了。

另外就是醫(yī)院的使用資質(zhì)問題。釔-90樹脂微球已經(jīng)獲批，可是又有多少醫(yī)院能用呢？目前，國內(nèi)幾個最大的城市，北上廣深目前沒有一家醫(yī)院的介入科有資質(zhì)能夠使用釔-90微球。目前全國醫(yī)院的介入科拿到釔-90微球使用資質(zhì)的，只有南京、武漢和杭州的幾家醫(yī)院。

為什么這么少呢？因為釔-90微球要在介入科室使用。核醫(yī)學科是有《輻射安全許可證》的，一般來說，介入科擁有的《輻射安全許可證》只能操作射線裝置，不能操作非密封放射性藥物，現(xiàn)在介入科去辦理增項，需要走很多程序。

據(jù)我們了解，北京、上海市的生態(tài)環(huán)保局在核輻射相關資質(zhì)的頒發(fā)上，都是非常謹慎的。

當下，我們一直在幫助醫(yī)院辦理釔-90微球的使用資質(zhì)，也體會到了我們作為第四方，去協(xié)調(diào)其他三方辦證是很困難的。

除此之外，在評審過程中還有很多的難題。比如，有些專家擔心灌注裝置會泄露，其實，國外用了這么多年并沒有因為管路問題導致微球泄露的相關的報道，但是專家仍然堅持這個懷疑，如果泄露了怎么辦？是不是會產(chǎn)生液體的放射性廢物？是不是要修一個專門的下水道？

如果在介入室這么繁忙的地方修建專用排污管道，要停止造影，做土建施工是很難的，醫(yī)院收入會受損，而我們做藥品研發(fā)，可能幾年后藥品才能上市，如何彌補醫(yī)院的損失？這是很現(xiàn)實的問題。

所以，我們看到核藥市場活躍，前景非常大；但是核醫(yī)學科和有資質(zhì)的介入科非常小，我們用到的核素在其輻安證的量又少之又少，這是放射性藥物發(fā)展的一個瓶頸。

03、北京的一場暴雨都可能會影響到核素的供應

如果你要開發(fā)放射性藥物，核素的供應是一個關鍵。核素從哪里來，我想主要是四個渠道，一是反應堆堆產(chǎn)同位素，第二個是用發(fā)生器生產(chǎn)，第三是用加速器生產(chǎn)，當然還可以外購。

國內(nèi)反應堆都屬軍工單位，它雖然可以產(chǎn)核素，但是辦理核素轉出的時候，還是會遇到困難。

我們國家的很多核素目前依靠國外進口。外購雖然簡單，但是它的穩(wěn)定供應受到很多因素的影響。疫情以后，我們國內(nèi)絕大多數(shù)城市已經(jīng)跟國外斷航了，即使北京、上海等大城市還有通航，但是飛機數(shù)量也非常少。

國際安全局勢也會影響到核素的供應。烏克蘭局勢緊張，領空關閉，我已經(jīng)開始擔心我們下個月（3月）的核素怎么運過來了。原有的航線關閉，航空公司重新申請航線又要等多久？是個未知數(shù)。

北京一些大型活動，甚至是一場暴雨，都可能會影響短半衰期核素的供應。

如果有志于做一個大型的治療用放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)，最好自己掌握核素資源，比如說我們在做釔-90微球，我們就自己建了一條鍶釔分離的生產(chǎn)線，今年要做到產(chǎn)業(yè)化。

所以在入行的的時候，要想好你的核素從哪里來，核素分離過程的技術資料從哪里來，你不過這個關口，就過不了CDE的審批。如果想用加速器來生產(chǎn)核素，你可能你得好好想想買誰的加速器，取得什么等級的《輻射安全許可證》，還要考慮建一個運營維護團隊。

總的來說，目前國內(nèi)的治療用核素供應是非常匱乏的，我們在創(chuàng)業(yè)過程中，還感受到了國內(nèi)行業(yè)配套不足，給創(chuàng)業(yè)者帶來的一些困難。

04、門檻雖高，市場廣闊

此外，還有人才和資金的門檻。一個初創(chuàng)的放射性藥物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)要聚集核物理、輻射防護、放射化學、藥學、醫(yī)學的人才，其實是非常困難的，因為我們國家高等教育的專業(yè)門類設置方面，擁有放射性藥物學科的院校非常少。

當然資金的門檻也非常高。你如果想做一個治療用的放射藥物，你要算算它的劑量是多少，如果需要甲級場所的資質(zhì)，需要建房子，買設備，通過驗收后做研發(fā)。這可能需要幾個億的資金。

放射藥物行業(yè)是一個重資產(chǎn)的行業(yè)。第一個重，體現(xiàn)在資金投入量非常大；第二個，它的設備真的是非常的重，常以幾十噸甚至上百噸計。

我們公司對外是非常開放的，大家可以了解我們的平臺，用我們的資質(zhì)做一些實驗。

雖然我剛才講了很多現(xiàn)實當中的困難，但前景仍是備受看好的。特別是單抗藥物和免疫療法的快速發(fā)展，給放射性藥物的發(fā)展帶來了很廣闊的空間。

2021年印發(fā)的《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035》，是國家八部委聯(lián)合正式發(fā)布的一項重量級的紅頭文件，為醫(yī)用同位素的供應提供了保障。我們在其中出了一份力，規(guī)劃里面提到了釔-90的供應問題，我想我們公司在今年的下半年就會在國內(nèi)實現(xiàn)釔-90的商業(yè)化供應，不光供應整個中國，還可以向整個亞太區(qū)域輸送中國產(chǎn)的釔-90。

前行道路上還有很多的困難，但是光明的前景吸引著我們，一定要克服現(xiàn)有的各種阻力。相信在不遠的未來，國內(nèi)一定會有幾個治療用的放射性藥物上市，帶動這個小眾行業(yè)的發(fā)展。