文｜氨基財經(jīng)
對部分美國投資者來說，1993年2月22日注定是不堪回首的一天。
當(dāng)很多美國白領(lǐng)驅(qū)車來到單位開始一天的工作時，卻并不知道他們中很多人的財富可能將在兩年內(nèi)消失殆盡，一場關(guān)于創(chuàng)新藥的風(fēng)暴正式從此刻刮起。
上午9時，風(fēng)頭正勁的Biotech公司Synergen突然宣布，用于治療敗血性休克的新藥Antril未能通過III期臨床試驗，Antril組的效果并沒有比對照組好太多。消息公布后，Synergen股價瞬間暴跌68%，而就在一天前它還被看做是人類攻克敗血癥的“希望”。
敗血癥是一種由致病菌侵入血液循環(huán)的感染性疾病，有著十分嚴(yán)重的后果，因此很多Biotech公司將其看做是業(yè)務(wù)突破方向。在Synergen失敗之前，Centocor、Chiron、Cortech、Immunex以及Xoma等五家Biotech公司就曾先后放棄了針對敗血癥的研發(fā)管線。
就當(dāng)人們以為這僅僅是Biotech公司在敗血癥面前的又一次失敗時，卻沒有想到Synergen的暴跌終結(jié)了美股Biotech公司的“黃金十年”（1983-1993年）。
這是一場由“信任喪失”而產(chǎn)生的價值毀滅。
“黃金十年”中，投資者曾給予Biotech公司無限的信任，只要公司能夠給出一個“自圓其說”的美好前景，那么市場都愿意賦予很高的估值。但隨著一個個夢境的破滅，市場開始糾正此前過度樂觀的“錯誤”。
1995年的時候，很多華爾街的分析師在報告中悲觀的估計：58%的 Biotech公司剩余資金不足以支撐他們運營兩年，Biotech公司將迎毀滅性打擊，一半以上的公司活不到2000年。
伴隨著市場情緒的衰落，美股Biotech公司也迎來了它們的“至暗時刻”。
基因泰克引領(lǐng)Biotech時代
華爾街分析師們的擔(dān)憂很有道理，因為Biotech實則是一個僅僅萌芽不到20年的新賽道。對于見慣了資本市場大起大落的分析師們，Biotech很可能就是下一顆隕落的流星。
Biotech一詞最早還要追溯到1976年基因泰克的成立，它是全球第一家專注于生物技術(shù)的企業(yè)。從無到有的開創(chuàng)一個行業(yè)，這其中的難度可想而知。
基因泰克的誕生，源于一次科學(xué)與資本的碰撞。
1973年，美國科學(xué)家伯耶與科恩共同宣布，經(jīng)人工切割的葡萄球菌的質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到大腸桿菌后仍具有復(fù)制能力，由此宣告了基因工程的誕生。
以后來者視角，基因工程絕對是人類最偉大的發(fā)明之一，但在當(dāng)時這種技術(shù)過于前沿，面臨產(chǎn)能、政策以及安全性等諸多實際問題。
即使伯耶很看好基因工程的前景，但無奈科學(xué)家不擅長資本運作，因此他只能將基因工程的宏偉藍(lán)圖默默刻在心中。
兩年后的1975年，伯耶接到了一個名叫斯萬森的陌生年輕人的電話，他希望當(dāng)面向伯耶當(dāng)面請教基因工程商業(yè)前景的問題，這恰好扣中伯耶的心弦，因此這一場原本只有10分鐘的見面，足足聊了3個小時。
在一個燈光昏暗的酒吧中，伯耶向斯萬森詳細(xì)的介紹了自己心中基因工程的宏偉藍(lán)圖，而斯萬森也告訴了伯耶如何將這一切實現(xiàn)，兩人相見恨晚。
一拍即合之下，人類歷史上第一家Biotech公司就這樣誕生了。
依靠基因工程生產(chǎn)人胰島素的故事，斯萬森很輕松的就幫助基因泰克拿到了第一筆20萬美元的投資。
在當(dāng)時的歐洲，胰島素是需求量很大的產(chǎn)品，但主要都是從豬和牛身上提取，偶爾會有人產(chǎn)生過敏反應(yīng)，基因泰克生產(chǎn)的人胰島素很好的避免了這個問題。
然而，雖然基因泰克推出了顛覆性的產(chǎn)品，但無奈于除研發(fā)，公司沒有任何的藥品商業(yè)化經(jīng)驗，如何將這一構(gòu)想用于實踐成為困擾公司最大的問題。
在最初的商業(yè)構(gòu)想中，伯耶與斯萬森便設(shè)想可以將技術(shù)授權(quán)給財力雄厚的制藥企業(yè)，轉(zhuǎn)嫁高昂的制藥成本，包括藥品研發(fā)、臨床試驗、政府審查及政府許可等，最終讓藥品成功上市銷售。
但在先后接觸了醫(yī)藥巨頭諾和諾德和赫斯特后，基因泰克都吃了閉門羹。幸運的是，禮來看中了基因泰克的人胰島素，并火速與其簽約，幫助基因泰克完成了產(chǎn)品商業(yè)化的路徑。
不僅是基因泰克，還有無數(shù)像伯耶那樣抱有商業(yè)夢的科學(xué)家找到了方向，一時間Biotech成為美國最火熱的創(chuàng)業(yè)項目。
1984年初，美國Biotech藥企的數(shù)量就增加至200家左右，而到了1995年，這一數(shù)字則增長至1300家，世界醫(yī)藥市場正式迎來“Biotech時代”。
1980年10月基因泰克上市，至1983年9月的近三年時間中，美國共有15家Biotech公司上市，融資合計4.2億美元。
而僅1991年，美國Biotech公司上市的數(shù)量就達(dá)到121家，合計融資38億美元，1992年更是進(jìn)一步的增長至151家和44億美元。
國內(nèi)過去幾年創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，與之何其相似。
11年前，?？颂婺岢晒ι鲜校瑸橹袊鴦?chuàng)新藥首度破冰；7年前，中國藥政改革開啟新紀(jì)元，創(chuàng)新藥迎來春天。
4年前，港交所改革上市規(guī)則，允許未有收入、未有利潤的生物科技公司上市，開啟創(chuàng)新藥的黃金時代。
2018年8月，歌禮制藥登陸港股，成為18A第一股。此后的三年中，分別有9家、14家、20家公司登陸港股市場，如果加上科創(chuàng)板的公司，數(shù)量更多。
Hatch-Waxman法案助推熱潮
如果說基因泰克成功開啟了“Biotech時代”，那么真正將Biotech公司推向巔峰的則是FDA連續(xù)推出的兩項法案。
1983年-1984年，F(xiàn)DA分別頒布《罕見病藥品法案》和《藥品價格競爭與專利期補償法案》（《Hatch—Waxman》）。這兩條法案主要內(nèi)容是為積極創(chuàng)新的藥企提供稅務(wù)優(yōu)惠和專利保護(hù)，以鼓勵藥企們將研發(fā)的重點聚焦于創(chuàng)新藥市場。
《Hatch—Waxman》推出之前，F(xiàn)DA的政策是更有利于仿制藥企業(yè)的。
根據(jù)90年代的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，一款新藥的平臺臨床前研究周期為6.1年，平均臨床研究周期為6.3年，在FDA進(jìn)行新藥申請的平均審批時間為1.8年，加起來約在14年左右，而發(fā)明專利的保護(hù)期一般從申請日起20年。
這就導(dǎo)致一款創(chuàng)新藥在上市不久后，就可能面臨專利到期的尷尬，將迎來仿制藥的全面沖擊，嚴(yán)重打擊了藥企對于創(chuàng)新的投入積極性。
創(chuàng)新藥與仿制藥的矛盾在1983年達(dá)到頂峰。羅氏公司是鹽酸氟西泮的原研廠家，該專利在1984年3月17日到期，然而在專利到期之前的一年，Bolar制藥公司就偷偷從加拿大進(jìn)口了這種藥物，并在同年申請開展生物等效性試驗。
這一舉動激怒了羅氏公司，于1983年7月28日將Bolar公司告上法庭。最終，法院裁決Bolar公司侵犯了羅氏公司的利益，并促使FDA在1984年推出了更傾向于創(chuàng)新藥企的《Hatch—Waxman》法案。
《Hatch—Waxman》法案最主要的內(nèi)容，就是給予創(chuàng)新藥企專利期補償時間，這一時間相當(dāng)于臨床研究時間的一半再加上FDA新藥審批的時間。但這個專利期補償時間不能超過5年，藥品批復(fù)后的最長專利保護(hù)時間不得超過14年。
例如一款新藥，臨床前研究時間是5年，臨床研究時間是8年，F(xiàn)DA新藥審批時間為2年，那么合計藥品研發(fā)時間為15年。根據(jù)之前20年的期限，這款新藥的專利保護(hù)期則只有5年。
但在《Hatch—Waxman》法案推出后，將會給這款新藥8年臨床研究時間一半，再加上2年FDA新藥審批時間，合計6年的補償。但由于6年超出了5年的專利期補償上限，因此這款新藥最終的專利期由5年延長至10年。
除了對于創(chuàng)新藥的鼓勵，F(xiàn)DA還在1989年被曝出嚴(yán)重的貪腐事件，由于眾多藥企爭奪首仿藥資格，因此不少藥企對FDA進(jìn)行賄賂。最終有42名相關(guān)人員被罰，10家仿制藥企業(yè)受到牽連。
經(jīng)此一役，公眾對于仿制藥的安全性和有效性的質(zhì)疑甚囂塵上，投資者對于仿制藥的信心降至冰點。在當(dāng)時的民意調(diào)查中，很多百姓甚至表示將不會考慮使用仿制藥。
FDA鼓勵創(chuàng)新的做法與當(dāng)時剛剛崛起專注于創(chuàng)新的Biotech公司的訴求不謀而合，因此沒有仿制藥包袱的Biotech公司自然而然成為了資本寵兒。
在FDA的助力下，美國Biotech企業(yè)迎來了他們的“黃金十年”。
《Hatch—Waxman》法案加持下，一時間Biotech公司如雨后春筍般大批出現(xiàn)。據(jù)安永會計師事務(wù)所在1995年的統(tǒng)計，美國1300家Biotech公司中，有超過千家是在《Hatch—Waxman》法案推出后成立的，而這個行業(yè)的平均員工年齡也只有33歲。
在最瘋狂的1992年，Biotech公司股價一年大漲超過250%，像CENTOCOR和SYNERGEN這樣的老牌公司更是紅得發(fā)紫。
政策對于行業(yè)及公司的影響，無疑是巨大的。不止美國，國內(nèi)更是如此。
2019年，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在藥監(jiān)局的鼓勵下，加速了對創(chuàng)新藥審批的速度，簡化了流程，為創(chuàng)新藥的爆發(fā)創(chuàng)造了良好的環(huán)境。一時間，從CXO，到創(chuàng)新藥，再到基因檢測，無不成為資本追逐的風(fēng)口。
毫無疑問，即使是生物技術(shù)最尖端的美國，也不可能同時培育出數(shù)百家優(yōu)秀的Biotech公司，這其中勢必有公司被高估了。
我們目前的技術(shù)遠(yuǎn)沒有美國發(fā)達(dá)，但卻誕生出很多估值不低的公司，甚至部分企業(yè)License in后，估值比這款產(chǎn)品的原藥廠家還要高。顯然，泡沫正在加速醞釀，而政策的鼓勵加速了泡沫的形成。
繁華落去，歸于平靜
當(dāng)市場的預(yù)期大幅超越公司的本身價值，泡沫就這樣出現(xiàn)了。
縱觀FDA整體的政策軌跡，其實它是創(chuàng)新藥與仿制藥同時支持的。之所以支持創(chuàng)新藥，是因為沒有創(chuàng)新就沒有進(jìn)步；而支持仿制藥則是全方位降低藥物的售價，推動整個國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展。
因此，90年代初FDA過于鼓勵創(chuàng)新而打擊仿制藥的做法，無疑是特殊時間節(jié)點下的意外之舉，顯然這種狀態(tài)是不可持續(xù)的，這也是為何市場對于創(chuàng)新藥的預(yù)期在1992年達(dá)到頂峰的原因。
對于創(chuàng)新藥企而言，“故事”固然重要，但最重要的則是將這個“故事”變?yōu)楝F(xiàn)實。
正如前文所述，一款新藥在90年代的研發(fā)周期在14年左右，而其中臨床前+臨床階段的時間在十二年左右。實際上，一款藥物推出十年，幾乎已經(jīng)能夠驗證它是否能夠成型。
從1983年算起，至1995年正好是十二年，也就是說1993-1995年是第一批Biotech企業(yè)兌現(xiàn)承諾的時刻。
然而，在享受到市場的高估值后，大多數(shù)的Biotech藥企卻并沒有兌現(xiàn)自己的承諾，再加上本身這些公司就沒有業(yè)績支撐，所以也就造成了預(yù)期與業(yè)績的雙殺。
以代表美股Biotech公司的BTK指數(shù)為例，從1992年底的階段高點176點算起，至1995年中期的底部77點，不到兩年的時間就跌去了56%。
文章開頭提到的Synergen公司，只不過是無數(shù)研發(fā)管線失敗公司的一個縮影。當(dāng)此前講的故事難以自圓，導(dǎo)致投資者開始不再相信所謂專家的觀點。由于生物技術(shù)本就看不見摸不到，因此無論好壞的Biotech公司，一并亂殺，這才造成華爾街分析師所擔(dān)心的“Biotech公司大崩盤”。
在80年代，一款藥品只要進(jìn)入到臨床 III 期試驗，幾乎都可以保證獲得FDA的批準(zhǔn)，因此籌集資金變得更加容易。但在Synergen等六家Biotech公司先后失敗在敗血癥上時，臨床III 期試驗的案例比比皆是。
例如同樣倒在敗血癥面前的Cortech公司，在臨床失敗之前，專家依然認(rèn)為其通過有90%以上的概率通過III期臨床試驗。這導(dǎo)致預(yù)期成為一種不可信的東西。
另一個摧毀投資者信仰的則是藥品在適用癥上的差異。
安進(jìn)和Immunex都開發(fā)了促白細(xì)胞生長的藥物，但由于Immunex公司的Leukine僅申請了在骨髓移植中使用，而安進(jìn)的Neupogen則被批準(zhǔn)在更廣泛的化療中使用。因此在1993年財報的時候，安進(jìn)Neupogen的銷售額高達(dá)2.9億美元，而 Leukine卻僅為2290萬美元。
那一段悲慘的時間中，“閃崩”成了美國Biotech公司的常態(tài)，那些曾經(jīng)被市場強烈看好的管線，只要臨床數(shù)據(jù)欠佳，立刻就會引發(fā)投資者的拋售。1993年、1994年，兩年中股價一夜腰斬的Biotech公司就不下十家。
在最悲觀的1995年，已經(jīng)幾乎沒有投資者敢去看多Biotech公司了，但這個行業(yè)并沒有消失，相反如基因泰克、安進(jìn)、健贊等龍頭企業(yè)憑借自身產(chǎn)品競爭力成功穿越周期。
回看1993年-1995年美國Biotech公司的“大崩盤”，對如今的生物制藥企業(yè)由兩大啟示：其一，投資者對于臨床中的管理應(yīng)該更加理性；其二，適用癥的大小可能直接決定一個產(chǎn)品的天花板。
對于大多數(shù)的Biotech公司來說，那是一場災(zāi)難，但對于擁有核心競爭力的公司而言，這實則是大浪淘沙的必然過程。我們的醫(yī)藥公司不同樣如此嗎？
真金不怕火煉
以穿越者的視角看，事情的發(fā)展并未如這些分析師所料。熬過1995年的寒冬后，美國Biotech公司又在二十一世紀(jì)達(dá)到了新的高度。
復(fù)盤從這場“大逃殺”中突圍的“吃雞選手”，實則有許多東西值得如今的中國醫(yī)藥企業(yè)借鑒?？偨Y(jié)起來主要有兩條條路徑：充分融資、打造爆款。
第一條路徑，通過股權(quán)融資，獲得充足的資金來持續(xù)孵化項目。
基因泰克的發(fā)現(xiàn)就是最好的案例。雖然基因泰克已經(jīng)商業(yè)化研制出人胰島素、生長激素等產(chǎn)品，但對于治療中風(fēng)的新藥Activase投入過多，使得公司無力承擔(dān)后續(xù)管線的研發(fā)。
迫于資金壓力，基因泰克在1990年以60%股份為籌碼，從羅氏那里獲得了21億美元。正是由于這次大手筆的融資，才讓基因泰克成功穿越1992-1995年的創(chuàng)新藥“死亡谷”。
1993年-2000年，基因泰克先后推出了Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin和TNKase五款產(chǎn)品，適應(yīng)癥跨越腎功能不全、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乳腺癌等眾多疾病。
依附于大藥企的方式，雖然讓基因泰克失去了發(fā)展的主動權(quán)，但其依然在2008年創(chuàng)造780億美元的“市值神話”。在估值高位時，羅氏以437億美元收購了基因泰克的剩余股權(quán)。成為了羅氏集團的全資子公司，基因泰克也算是功成身退。
第二條路徑，拓展合作，尋求打造爆款的可能。
不同于基因泰克依附于大藥企的做法，安進(jìn)選擇的則是更加獨立自主的道路，通過創(chuàng)立合資企業(yè)的方式，跨越資金和渠道上的不足。
安進(jìn)的開局并不算順利，在研制第一款產(chǎn)品促紅細(xì)胞生長素（EPO）時，公司就遇到了資金問題。為了最大限度的降低風(fēng)險，安進(jìn)選擇聯(lián)合成立合資企業(yè)來分散風(fēng)險。
1984年，安進(jìn)與麒麟啤酒株式會社共同投資1200萬美元建立合資企業(yè)，在歐美和日本等地銷售促紅細(xì)胞生長素（Epogen）；此后又與強生合作，授出Epogen產(chǎn)品在歐洲的權(quán)益和美國市場的部分權(quán)益。
這款耕耘多年的產(chǎn)品最終在1989年6月獲批，并在當(dāng)年就給安進(jìn)帶來了260萬美元的收入。更讓市場想不到的是，在上市后的第二年，Epogen產(chǎn)品的銷售就突破了1.4億美元。
第二款產(chǎn)品促白細(xì)胞因子（Neupogen），安進(jìn)依然將日本和中國的銷售權(quán)授予麒麟啤酒，而后又在1988年將Neupogen大多數(shù)國家的銷售權(quán)許可給羅氏公司。
這兩款產(chǎn)品成功為安進(jìn)貢獻(xiàn)了穩(wěn)定的現(xiàn)金流。1992年，安進(jìn)就成為首家銷售額突破十億美元的Biotech公司。
在Biotech公司的低谷中，安進(jìn)不僅沒有受到影響，反而逆勢擴張。先是1994年獲批Neupogen用于骨髓移植，同年又逆勢收購研發(fā)敗血癥失敗的Synergen公司。
依靠Epogen和Neupogen兩大爆款產(chǎn)品，安進(jìn)業(yè)績爆發(fā)式增長，1999年其營收就達(dá)到34億美元，凈利潤11億美元。
從基因泰克和安進(jìn)這兩個案例中，我們可以清晰的發(fā)現(xiàn)資金以及爆款對于Biotech公司的重要性。復(fù)盤絕大多數(shù)的成功藥企，它們的崛起之路都要追溯到1-2款爆款產(chǎn)品。
目前，中國創(chuàng)新藥也被投資者“拋棄”，造成了估值的全面下降。鼓勵創(chuàng)新之下，專注創(chuàng)新藥的企業(yè)成為資本布局方向，但除了專注研發(fā)，顯然有很多企業(yè)在渾水摸魚。估值下降并非行業(yè)的末日，擁有優(yōu)秀管線布局的企業(yè)依然會在經(jīng)歷低谷后重新崛起。
歸根到底，在Biotech公司遭受市場質(zhì)疑時，最直接的方法就是用產(chǎn)品來證明自己。這不僅需要超強的科研實力，前瞻性的大格局視野，同時也需要具備充足的資金儲備，來建立起一條階梯式的產(chǎn)品管線。
歷史帶來的啟示
經(jīng)過1992年-1995年的驗證后，一批像基因泰克、安進(jìn)這樣具備產(chǎn)品核心競爭力的公司，憑借過硬的研發(fā)實力，以及前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃，成功在21世紀(jì)迎來了真正的巔峰，美國醫(yī)藥市場也在2000年之后迎來了新一波的牛市。
如果說Biotech公司的“黃金十年”是由FDA注重創(chuàng)新而引發(fā)的“政策”行情，那么2000年之后則是完全由成功Biotech產(chǎn)品帶來“價值回歸”。
隨后的時間中，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等技術(shù)逐漸走向舞臺，讓市場知道此前的“故事”并非泡影，基因工程技術(shù)如今已經(jīng)真真切切成為人們攻克疑難雜癥的核心技術(shù)。市場也開始重新尋找那些優(yōu)質(zhì)的Biotech公司。
當(dāng)然，后續(xù)Biotech行業(yè)又發(fā)生了很多周期性的波動，這些就留待后續(xù)有機會再跟大家探討。僅以當(dāng)下而言，中國創(chuàng)新藥很可能已經(jīng)進(jìn)入了“黎明前的黑暗”，經(jīng)歷短期的蟄伏后，定會有優(yōu)秀的企業(yè)重新崛起。
以史為鑒，對于更看重創(chuàng)新的Biotech行業(yè)來說，估值回落并非壞事，它能夠讓市場重回理性，避免劣幣驅(qū)逐良幣的情況。真正有實力的公司，往往會穿越迷霧最終成長為行業(yè)巨頭。