文 | 財健道 張羽岐 楊燕
編輯 | 尹莉娜
3月21日，“新型佐劑疫苗第一股”瑞科生物－B(02179.HK)宣布即將在港上市。
瑞科生物12條在研管線中，其核心產(chǎn)品REC603－即重組HPV九價疫苗是市場關(guān)注的焦點(diǎn)，已經(jīng)到了III期臨床階段，計劃2025年向國家藥監(jiān)局提交BLA申請。
據(jù)《財健道》不完全統(tǒng)計，目前市場上涉及HPV疫苗研發(fā)的機(jī)構(gòu)超過15家，其中包括已上市的萬泰生物（603392.SH）、準(zhǔn)備北交所IPO的康樂衛(wèi)士等，有望沖擊“HPV九價疫苗第一股”王座的并不在少數(shù)。其中，康樂衛(wèi)士針對男性的九價疫苗，也進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗階段。
國產(chǎn)HPV疫苗的消息，正越來越密集的出現(xiàn)在我們的視野里。
從2006年全球第一支HPV疫苗（默沙東4價）面世，到2020年萬泰生物2價HPV疫苗正式投入市場。將近15年時間里，中國HPV疫苗市場一直由默沙東和GSK兩大巨頭把控。
相比其他癌癥病種，宮頸癌是唯一可以通過接種疫苗來進(jìn)行預(yù)防的病種。但HPV疫苗在中國一針難求。一位女性讀者告訴《財健道》，自己近期想在北京約4價疫苗，社區(qū)回復(fù)至少需要等待三個月。
長期以來“打不上”、“打不起”HPV疫苗背后，直接指向的是國內(nèi)有限的疫苗供應(yīng)量。
現(xiàn)在，除了萬泰生物的馨可寧，沃森生物（300142.SZ）二價HPV疫苗也即將獲批，康樂衛(wèi)士、萬泰生物、瑞科生物等國產(chǎn)九價HPV疫苗正在趕來的路上。
不僅如此，除了中國市場外，國產(chǎn)HPV疫苗企業(yè)對于全球市場同樣躍躍欲試。通過世衛(wèi)組織PQ認(rèn)證后，萬泰生物在摩洛哥、泰國、印尼、馬來西亞等多個國家正在進(jìn)行注冊申報，康樂衛(wèi)士此前和俄羅斯制藥達(dá)成協(xié)議，預(yù)計2024年實(shí)現(xiàn)九價HPV疫苗在俄羅斯獲批上市。
無論是產(chǎn)品的爭相上市，還是從“引進(jìn)來”到“走出去”，中國HPV疫苗技術(shù)追上國際巨頭的步伐顯然在加快。
在全球HPV疫苗缺口巨大的市場前提下，誰會成為下一個“默沙東”或者“GSK”？
01、人人接種HPV疫苗
1. 為什么建議每個人都要接種HPV疫苗？
60.4萬，這是2020年全球?qū)m頸癌患者的發(fā)病數(shù)量，其中34.2萬（約占1/2）患者因?qū)m頸癌而死亡，數(shù)量直逼乳腺癌、肺癌等，位居女性癌癥的第4位。
宮頸癌的發(fā)生和性生活有一定關(guān)系，有多個性伴侶、過早地進(jìn)行性生活、過早分娩的女性、生育過多孩子的女性，都容易發(fā)生宮頸癌。
盡管女性患者占據(jù)大多數(shù)，但HPV病毒并非女性獨(dú)有，也可能導(dǎo)致男性包皮龜頭癌、肛門癌等。
在中國，宮頸癌每年新發(fā)數(shù)量約為11萬例，死亡人數(shù)超過5.9萬。死亡率高、年輕化成為宮頸癌的主要特征。
中國宮頸癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高，對于公共衛(wèi)生危機(jī)不可小覷。北京協(xié)和醫(yī)院群醫(yī)學(xué)及公衛(wèi)學(xué)院教授喬友林表示，疫苗是對抗病毒感染引起疾病最有效的方法之一。九價疫苗能夠預(yù)防90%以上的宮頸癌、尖銳濕疣等，全程免疫后幾乎可達(dá)到終身免疫。
但喬友林告訴《財健道》，“盡管近年來HPV疫苗逐步推廣，但是接種率還是非常低?！?/p>
預(yù)防宮頸癌的效果要多年后才能顯效，不能立竿見影。喬友林說，“目前全國正在推廣15歲以下女孩HPV疫苗接種，但它在公共衛(wèi)生方面的效果需要5-10年、甚至更久的時間才能看到?！?/p>
2. HPV疫苗哪款是“王者”，沒有最好只有更好嗎？
在普羅大眾心中，越高的“價數(shù)”意味著預(yù)防越高，效果越好。
除了大眾熟悉的2價、4價、9價，目前全球范圍內(nèi)獲批開展臨床試驗最高價型 HPV 疫苗是15價，由中國研發(fā)企業(yè)成大生物與康樂衛(wèi)士合作開發(fā)。
其實(shí)，更高“價數(shù)”，代表可預(yù)防的HPV病毒亞型更多。成大生物相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財健道》，這款疫苗如成功上市，不僅可以預(yù)防國際癌癥研究署（IARC）公布的全部高危亞型（12 種）HPV 病毒持續(xù)感染及由此引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌及 CIN1/2/3、宮頸原位腺癌、VIN2/3、VaIN2/3、AIN1/2/3，HPV6/11 亞型引起的尖銳濕疣等相關(guān)疾病，還具有對部分可疑高危亞型（可能具有致癌性）的保護(hù)效果，對宮頸癌的預(yù)防效果可達(dá)到 96%以上。
那么問題來了，是排隊等待“一針難求”的“高價”疫苗，還是選擇更易獲得的“低價”疫苗？疫苗專家們怎么看？
喬友林認(rèn)為，從技術(shù)角度講，疫苗價數(shù)越高，涵蓋基因型更多，也就意味著保護(hù)的范圍越廣泛，9價能夠覆蓋9種基因型，相比2價、4價，效果更勝一籌；從公共衛(wèi)生角度出發(fā)，不看成本，只看力度，價數(shù)越高，對抗宮頸癌或許更有力，但是現(xiàn)有條件下，HPV疫苗還屬于較為昂貴的“奢侈品”，產(chǎn)能不足、供應(yīng)短缺、價格略高，更高價數(shù)的HPV疫苗并非必需品，當(dāng)務(wù)之急?；靖匾?。
疫苗專家陶黎納觀點(diǎn)略有不同，他認(rèn)為2價疫苗性價比最高。一方面，目前HPV疫苗所做的技術(shù)工序只是簡單的加法，疫苗的價數(shù)越高，不同病毒型別之間的干擾也會加強(qiáng)，同樣型別需要的劑量就越大，成本就越高，同時不良反應(yīng)的概率很可能會增加。另一方面，從成本效益衡量，9價疫苗的市場價格是1298元/支，而GSK（葛蘭素史克）的2價疫苗只需598元/支，國產(chǎn)萬泰生物的2價疫苗329元/支，性價比可想而知。
02、沖擊HPV疫苗“王座”
3.國內(nèi)哪些企業(yè)會成為“九價HPV疫苗”第一股？
目前全球僅有4款HPV疫苗投入市場使用，這也導(dǎo)致HPV疫苗稀少而“真貴”。
2019年12月30日，萬泰生物成為國內(nèi)第一個獲批的HPV疫苗，也是全球第四支獲得HPV疫苗上市許可的藥品。早在2002年萬泰生物就進(jìn)行了疫苗立項，從研發(fā)到進(jìn)入商業(yè)化，18年內(nèi)其投入近8億元研發(fā)費(fèi)用。
國產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)至商業(yè)化耗時長久，技術(shù)壁壘高，約10-15年才有可能“變現(xiàn)”。盡管如此，多家疫苗公司正在向HPV疫苗進(jìn)軍。
瑞科生物旗下已開展2支二價HPV疫苗管線、1支四價HPV疫苗管線、2支九價HPV疫苗管線。值得注意的是，其4價（REC604a）疫苗、9價（REC604b）疫苗的新型佐劑號稱對標(biāo)GSK的AS04佐劑，預(yù)計2022/2023提交IND申請。
除此以外，康樂衛(wèi)士、沃森生物、國藥集團(tuán)等皆在試驗HPV疫苗的路上，誰能奪得桂冠，還需要時間的驗證。
4.GSK豪擲10億“l(fā)icense-out”中國HPV疫苗技術(shù)，看上了萬泰生物哪一點(diǎn)？
2019年9月6日，GSK與萬泰生物全資子公司萬泰滄海簽署新一代宮頸癌疫苗開發(fā)與合作協(xié)議，進(jìn)行新一代的HPV疫苗研發(fā)，GSK將分階段支付萬泰滄海1.34億歐元（合約10億人民幣）。
GSK為何看中萬泰生物？
陶黎納和喬友林看法一致，GSK在HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗中的新型佐劑是非常優(yōu)秀的，其HPV2價疫苗接種后抗體水平較高的優(yōu)勢也十分凸顯。
華安證券首席醫(yī)藥分析師譚國超也認(rèn)同此類看法，當(dāng)GSK與萬泰生物“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，GSK獨(dú)有的佐劑系統(tǒng)AS04與萬泰開發(fā)的抗原技術(shù)結(jié)合可以增強(qiáng)和指導(dǎo)免疫系統(tǒng)，最強(qiáng)效的應(yīng)對感染。
5.同價不同產(chǎn)的HPV疫苗，如何分辨各家技術(shù)高低？
佐劑是疫苗的重要組成部分，不同的佐劑意味著不同的技術(shù)層級，GSK的HPV疫苗佐劑幾乎無可指摘。陶黎納說，國內(nèi)HPV疫苗中所使用的佐劑一般都是氫氧化鋁佐劑，相對保守，其刺激人體產(chǎn)生保護(hù)性抗體的能力只能說是中規(guī)中矩。這類問題不只在HPV疫苗中，其他如新冠重組蛋白疫苗等也是如此。
GSK公司在2價疫苗里使用的AS04佐劑，在疫苗劑量等于或低于傳統(tǒng)鋁佐劑默沙東4價疫苗里相應(yīng)型別劑量的情況下，抗體水平是后者的數(shù)倍，而且還顯示廣譜效果（可以接近5價疫苗），所以佐劑是提高疫苗免疫效果的重要途徑。
不過，免疫效果更好，不代表保護(hù)效果一定很好，只是業(yè)內(nèi)通常會認(rèn)為兩者關(guān)系密切。
譚國超說，想要超過GSK的佐劑專利難度系數(shù)過高。佐劑對安全的要求高、機(jī)理復(fù)雜，研究較少，甚至原材料與工藝也面臨困境，在全球范圍內(nèi)，能夠研發(fā)新型佐劑的藥企少之又少。目前僅有AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59五種新型佐劑獲得FDA批準(zhǔn)用于人用疫苗中。
6.多款HPV疫苗排隊等上市，今后還會一針難求嗎？
我們可以把這個問題分成兩部分來回答。
HPV疫苗現(xiàn)在一針難求嗎？從目前市場預(yù)約情況來看，二價HPV疫苗基本可以保證供應(yīng)。四價和九價的HPV疫苗各地情況不統(tǒng)一，從北京地區(qū)預(yù)約情況來看，仍需等待一段較長的時間。
這一情況會有改善嗎？什么時候九價也能想打就打？
這個問題的答案幾乎是肯定的。舉個例子，萬泰生物最新披露的2021年報中，其用于生產(chǎn)九價疫苗的廠房已經(jīng)進(jìn)入調(diào)試階段，康樂衛(wèi)士、瑞科生物等相關(guān)公司關(guān)于九價疫苗的上市也都有一個大概明確的時間節(jié)點(diǎn)，相信九價想打就打的日子不會等太久了。
從產(chǎn)量供應(yīng)角度來看，2020全年默沙東九價疫苗簽批數(shù)量在500萬左右，而萬泰生物和瑞科生物九價疫苗上市后每年產(chǎn)量分別在800萬和500萬支，一旦萬泰生物和瑞科生物以及其他家產(chǎn)品上市后，國內(nèi)九價疫苗產(chǎn)量就會翻倍增長。
陶黎納強(qiáng)調(diào)，在技術(shù)成熟的前提下，疫苗產(chǎn)能是有很大彈性的，產(chǎn)量跟需求成正相關(guān)。
需要注意的是，萬泰生產(chǎn)HPV疫苗的核心技術(shù)是使用大腸桿菌類病毒顆粒疫苗技術(shù)平臺，相比默沙東和GSK的釀酒酵母細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞真核表達(dá)方式，產(chǎn)量會更高，生產(chǎn)成本也是影響定價的因素之一。
7.多地推行免費(fèi)接種，哪些地兒已經(jīng)支棱起來了？
從2020年內(nèi)蒙古鄂爾多斯開始推行全市免費(fèi)HPV疫苗接種以來，幾乎每隔一段時間就有新的地區(qū)開始接力。
近日，河北唐山市和海南?？谑屑娂娦?月起將為全市適齡女童免費(fèi)接種HPV疫苗。（唐山市限定年齡為14歲，海口市為13-14歲半）
2020年11月17日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，到 2030 年實(shí)現(xiàn)所有國家走上消除宮頸癌的道路，讓90%的女孩在15歲之前完成人乳頭狀瘤病毒疫苗接種。
包括中國在內(nèi)的全球194個國家首次共同承諾要消除一種癌癥。
按照世衛(wèi)組織的倡議，女性在初次性行為之前全程接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌的最好方法，因此9-14歲是HPV疫苗接種的最佳年齡。在很多發(fā)達(dá)國家，HPV疫苗被納入國家免疫計劃，由政府免費(fèi)提供，大多在校園階段就完成接種。
中國當(dāng)下還是以CDC（疾控中心）市場為主，HPV疫苗的接種率較低。且大部分疫苗被接種給成年女性，15歲以下適齡女孩的接種率幾乎可以忽略不計。
越來越多的地區(qū)開始推行免費(fèi)接種后，相信越來越多的中國姑娘可以得到保護(hù)。
03、疫苗產(chǎn)線上趴著黃金萬兩
8.九價HPV疫苗研發(fā)的難度是什么，全球有其他國家在研發(fā)HPV疫苗嗎？
華安證券首席醫(yī)藥分析師譚國超告訴《財健道》，表達(dá)和重組衣殼蛋白L1是制備HPV疫苗的關(guān)鍵，對于高價HPV疫苗來說，已知的HPV有超過200個型別，它們各自產(chǎn)生的抗體并不一定相互兼容，因此用于重組和表達(dá)HPV16的條件不一定適用于HPV18。所以對每個型別必須分別進(jìn)行工藝優(yōu)化，從而找到能穩(wěn)定地用于大規(guī)模生產(chǎn)的條件。
從另一個角度來看，價數(shù)越高，對于原料和制備技術(shù)的要求也就越高。
海外地區(qū)現(xiàn)行疫苗政策跟中國略有不同，以美國為例，疫苗市場往往集聚性很高，巨頭集中供應(yīng)現(xiàn)象明顯。
在陶黎納看來，早期國外疫苗巨頭有實(shí)力去投入研發(fā)，相當(dāng)于做出了一個標(biāo)桿，HPV疫苗市場空間也非常廣闊，甚至不只是女性能打，男性也能打，其他國家和中國一樣在研發(fā)中的企業(yè)應(yīng)該不在少數(shù)，出現(xiàn)“黑馬”也是有可能的。
9.HPV疫苗掙錢嗎？國內(nèi)企業(yè)能不能效仿默沙東、GSK供應(yīng)全球？
研發(fā)疫苗并不是一件容易事。
國產(chǎn)疫苗誕生之前，提起HPV疫苗公司，更多的是指默沙東的國內(nèi)代理商智飛生物（300122.SZ），雙方2012nian 簽署合作合同后，其基礎(chǔ)采購額從11.4億元一路上漲至2020年的83.3億元，HPV疫苗代理業(yè)務(wù)一度占其總收入的比重高達(dá)76%。
自研是個苦差事，萬泰生物辛苦了18年才等來HPV疫苗第一款產(chǎn)品上市。
還沒有產(chǎn)品上市的企業(yè)幾乎都是虧損狀態(tài)。從瑞科生物招股書來看，其2021年凈虧損為6.58億元，比2020年1.79億的虧損擴(kuò)大了約2.67倍?？禈沸l(wèi)士2021年財報顯示其當(dāng)年凈虧損為3.8億元，虧損同樣在同比擴(kuò)大。
萬泰生物業(yè)績則是在相反的方向。財報顯示，萬泰生物2021年實(shí)現(xiàn)營收57.5億元，其中疫苗板塊實(shí)現(xiàn)營收33.6億元，貢獻(xiàn)了超過六成收入，毛利率更是高達(dá)92.55%。
2021年10月，馨可寧正式通過世衛(wèi)組織的預(yù)認(rèn)證（PQ認(rèn)證），可供聯(lián)合國系統(tǒng)采購。
有專家表示，目前萬泰生物已經(jīng)在摩洛哥、泰國、尼泊爾、哈沙克斯坦、印尼、馬來西亞、柬埔寨、肯尼亞等國進(jìn)行注冊申報。2022年計劃在菲律賓、埃及、墨西哥及若干個Gavi（全球疫苗免疫聯(lián)盟）國家繼續(xù)打開推廣局面。
康樂衛(wèi)士同樣通過和俄羅斯制藥的合作預(yù)計2024年實(shí)現(xiàn)九價HPV疫苗在俄羅斯獲批上市。
一旦順利上市，國產(chǎn)疫苗的出海必然又是一個新的開始。
（作者系《財經(jīng)》研究員）
制圖 | 劉正 劉藝林
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參考文獻(xiàn)
【1】HPV疫苗才是最強(qiáng)風(fēng)口.湃客：每日財報劉雨辰.2021.11.05
【2】“一針難求”待解，HPV疫苗國產(chǎn)背后的生意經(jīng).新京報.李云琦.2021.3.30