文|財健道 楊燕

編輯|楊中旭

跟現(xiàn)在二價HPV疫苗歡天喜地的獲批相比，還在“襁褓”中的國產(chǎn)HPV九價疫苗將在五六年后，“出生即內(nèi)卷”。

“懷胎”11年，國產(chǎn)HPV疫苗“老二”終于獲批上市。

3月24日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，沃森生物（300142.SZ）全資子公司旗下重組HPV二價疫苗正式獲批上市，目前中國大陸市場獲批使用的HPV疫苗增至5款。

二價已經(jīng)來了，國產(chǎn)九價還會遠嗎？

和大部分人預(yù)想不同的是，一位專注于疫苗企業(yè)投資與并購的行業(yè)人士告訴《財健道》，已經(jīng)有二價HPV疫苗上市的企業(yè)在九價的上市過程中可能快人一步，但距國產(chǎn)HPV九價疫苗真正大規(guī)模上市仍然需要5-6年的時間。

該人士指出，鑒于世衛(wèi)組織（WHO）提出了2030消除宮頸癌規(guī)劃，等HPV九價國產(chǎn)疫苗2027-2028年上市時，大部分潛在用戶應(yīng)該都已經(jīng)完成二價的接種了。

到那時，國產(chǎn)九價的主要市場，將是新生兒。問題是，出生率處在斷崖下跌的通道中。

讓我們大膽猜測，等國產(chǎn)九價上市后，會從現(xiàn)在的“又貴又難約”變成廉價藥，藥企賠著本兒賺吆喝。

01 HPV九價疫苗上市背后，審批標(biāo)準(zhǔn)卡住了時間窗口

國內(nèi)HPV在研產(chǎn)品管線豐富，但若無意外，國產(chǎn)九價疫苗第一股的“王座”候選人只在萬泰生物（603392.SH）和沃森生物（300142.SZ）之間。

從臨床到上市，萬泰生物的二價HPV疫苗走了近18年，沃森也花了快11年的時間。這為他們的九價疫苗贏得了遠超國內(nèi)同行的先發(fā)桿位。

一款疫苗的上市之后，對相關(guān)群體產(chǎn)生的影響往往長達5-10年的時間，因此疫苗產(chǎn)品的審批歷來較為復(fù)雜。

HPV疫苗一直以來就有兩種標(biāo)準(zhǔn)之爭。最早階段，WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)是以宮頸上皮癌前病變（CRN）2級及以上作為臨床試驗終點指標(biāo)，后來歐美、日本、印度等國則以抑制HPV持續(xù)病毒感染率作為臨床終點指標(biāo)。

2012年，葛蘭素史克（GSK）二價疫苗準(zhǔn)備在中國上市時，遇到的“關(guān)卡”就是因為兩種審批的博弈。直到2016年，GSK延長了研究周期，才獲批登錄中國市場。對這段行業(yè)往事感興趣的歡迎在后臺回復(fù)“HPV”，來聊聊宮頸癌疫苗的10年上市路。https://xueqiu.com/8965749698/72209960

2016年，WHO已經(jīng)對HPV疫苗的有效性評價標(biāo)準(zhǔn)做出更改，以病毒持續(xù)感染的數(shù)據(jù)取代癌變的數(shù)據(jù)作為終點指標(biāo)。

而CDE現(xiàn)行指導(dǎo)原則規(guī)定，若有以病變?yōu)榻K點上市的產(chǎn)品，其后續(xù)產(chǎn)品可以采用持續(xù)感染為終點，對于沒有產(chǎn)品上市的疫苗產(chǎn)品，則必須以病變作為臨床終點。

兩種標(biāo)準(zhǔn)背后，是臨床試驗的時間長短之分。HPV從感染到出現(xiàn)癌前病變，平均要5年，最長10年，這也意味著疫苗上市前臨床試驗至少需要5年；但如果以HPV持續(xù)病毒感染率作為臨床終點指標(biāo)，一般僅需12個月持續(xù)感染。

也就是說，目前還沒有二價HPV疫苗獲批上市的其他廠家，必須以病變?yōu)榻K點進行臨床試驗，而萬泰生物和沃森因為已經(jīng)有產(chǎn)品上市，他們的高價疫苗就可以以抑制HPV持續(xù)病毒感染為臨床試驗終點。后者比前者，省去了4年臨床時間。

萬泰生物在近期的投資者調(diào)研紀要中表示，公司符合CDE提到的“有產(chǎn)品上市，后續(xù)產(chǎn)品采用持續(xù)感染為重點”這一情況，但最終還要取決于國家藥監(jiān)局的審批。

前述行業(yè)人士做出的時間預(yù)測依據(jù)正是來自于HPV疫苗背后的審批標(biāo)準(zhǔn)，在他看來，國內(nèi)報產(chǎn)最快也得1.5-2年，也就是說，盡管萬泰生物和沃森生物因為有二價產(chǎn)品上市而節(jié)約了臨床時間，也不可能很快就上市。

華西證券在近日的研報中提到，萬泰生物九價HPV疫苗大概率將以持續(xù)感染作為臨床終點進行申報上市，很有可能在2024年底或2025年初獲批上市，成為首個國產(chǎn)九價HPV疫苗產(chǎn)品。

不過，在2021年9月在公眾平臺跟投資者互動時，萬泰生物對于III期臨床方案給出的時間規(guī)劃表是66-78個月，也就是5.5-6.5年。按照其2020年9月5日III期首例入組來看，萬泰生物的九價應(yīng)該還有3-4年的時間才會進入報產(chǎn)階段。

02 世衛(wèi)規(guī)劃在前，留給國產(chǎn)九價的市場不多了

近一年來，HPV疫苗的熱度始終居高不下。

無論是各地免費為適齡女性接種HPV疫苗，還是瑞科生物赴港上市，康樂衛(wèi)士沖刺北交所，背后產(chǎn)業(yè)和資本顯然都為這一尚未開發(fā)完全的千億市場鼓足了勁。

萬泰生物最新財報顯示，公司2021年實現(xiàn)營收57.5億元，其中疫苗板塊實現(xiàn)營收33.6億元，貢獻了超過六成收入，毛利率更是高達92.55%。

不容忽視的是，國內(nèi)HPV疫苗市場長期以來一直被默沙東和GSK兩家公司所掌控，直到2020年萬泰生物二價HPV疫苗上市，國產(chǎn)替代步伐才開始加快。國金證券研報顯示，2021年萬泰生物二價HPV疫苗簽發(fā)批次達到65%，而GSK的二價HPV疫苗批簽發(fā)批次占比僅達到5%。

性價比和政府主導(dǎo)免費接種這兩大因素正將國產(chǎn)HPV疫苗推向市場C位。

據(jù)《財健道》不完全統(tǒng)計，目前市場上涉及HPV疫苗研發(fā)的機構(gòu)超過15家，其中不乏研發(fā)高價HPV疫苗的廠家。他們能趕上這波市場擴容期帶來的紅利嗎？

前述行業(yè)人士對于國產(chǎn)九價疫苗的未來增長顯得并不樂觀。

他給《財健道》算了一筆賬，從目前各家進度來看，國產(chǎn)九價疫苗大部分都要2027-2028年才能出來，那時候國內(nèi)市場是個什么情況呢？

從WHO2030消除宮頸癌規(guī)劃這個大前提來看，中國在2030年對于HPV疫苗的接種，甚至宮頸癌的早篩早檢都應(yīng)該已經(jīng)落地，大部分女性未來必然都會接種二價/四價。國產(chǎn)九價疫苗上市時，用戶只剩下兩種，已經(jīng)打過二價/四價的想要再升級，但主要市場還是每年的新生人口。

國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2021年中國出生人口約為1062萬，較2020年1200萬出生人口減少約138萬，下降11.5%。從下圖可以看出，未來人口增長趨勢明顯向下。

從近些年來的人口出生率看，九價疫苗的增長空間跟當(dāng)下完全沒法比，市場太擁擠了。換言之，未來針對男性用戶的HPV疫苗有可能成為黑馬，因為針對的是新用戶群體。

默沙東去年9月就提交了針對男性用戶的九價HPV疫苗大規(guī)模臨床試驗申請，康樂衛(wèi)士針對男性的九價疫苗，也進入了Ⅰ期臨床階段。

除了早早布局男性用戶之外，更多的HPV疫苗廠家將目光放在了全球市場，尤其是泰國、尼泊爾、菲律賓、埃及、墨西哥及若干個Gavi（全球疫苗免疫聯(lián)盟）國家。

未來關(guān)于國產(chǎn)HPV疫苗企業(yè)的賽場不只在中國，還應(yīng)跟創(chuàng)新藥一樣關(guān)注全球市場。