正在閱讀:

抗衰老療法,沒那么容易

掃一掃下載界面新聞APP

抗衰老療法,沒那么容易

當前,雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源,但人們對抗衰老的方法仍然非常有限。

文|陳根

衰老是人類無法回避的永恒話題。自古以來,人們就在試圖改變衰老的過程。前有秦始皇大興土木,迷信長生不老之術(shù),甚至耗費千金派遣徐福和五百對童男童女前往海外求仙藥。后又有漢武帝派人求仙問藥,修建高臺承接所謂仙露。

到了現(xiàn)代,近十年來,發(fā)達國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上,預計在2030年超過20%,人口老齡化已逐漸成為社會關(guān)注的焦點,在這樣的背景下,人們對于改變衰老、抵抗衰老有了越發(fā)強烈的需求。遺憾的是,雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源,然而人們對抗衰老的方法仍然非常有限,抗衰老藥的研制和推廣也并非易事。

衰老細胞成為抗衰老的關(guān)鍵

人類的衰老是一個復雜的生理過程,是因時間推移和與環(huán)境的作用而引起的分子、細胞和機體結(jié)構(gòu)與功能的隨機改變。衰老以進行性的生理功能和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征,會導致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。

從衰老的本質(zhì)來說,衰老的發(fā)生一般是從微小的基因?qū)用嫔祥_始的。這與染色體和染色體端粒密切相關(guān)。一般來說,染色體的端粒會把染色體保護起來,而端??s短,則會導致染色體不斷地縮短,基因不斷丟失。這個過程,從基因?qū)W的角度來說,就是人類衰老的過程。

在干細胞中,端粒的縮短導致譜系和多能性標記物的表達降低,反應了這些細胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。當端粒不斷縮短,染色體也不斷縮短,細胞核周圍不斷形成“凋亡小體”?!暗蛲鲂◇w”越來越多時,細胞的形態(tài)隨之發(fā)生變化。最終,細胞將出現(xiàn)一種異常的狀態(tài)。整個過程就是我們所知道的“細胞凋亡”,即細胞程序性死亡。

基因的衰老,最后體現(xiàn)在細胞的衰老上,細胞的衰老才構(gòu)成了宏觀的人體的衰老。而細胞的衰老,會導致器官健康水平和功能下降。這就增加了機體對與年齡相關(guān)疾病的敏感性,使得生物體對損傷的反應減弱以及有更大死亡的可能性。

面對人體的衰老,盡管現(xiàn)代醫(yī)學上也提出了包括鍛煉、飲食、以及生活習慣改變等預防衰老的建議。然而很顯然的是,這些措施并不足以預防老年人中出現(xiàn)的疾病。而如前所述,根據(jù)人體衰老的實質(zhì),如果我們能糾正這些問題,不僅將延緩衰老,還將預防或推遲許多與衰老相關(guān)的疾病。因此,當前的許多研究都聚焦于衰老過程背后的生理機制。

其中,衰老細胞作為在人類的衰老進程中起到了關(guān)鍵作用的細胞,成為了一個潛在的抗衰老靶點。衰老細胞是人體中細胞周期停滯的細胞。這些細胞不能夠繼續(xù)分裂,但是也無法死亡。

除了停止生長外,衰老細胞的另一個明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。這些促炎性因子可能募集炎癥細胞,重新改造細胞外環(huán)境,誘發(fā)異常細胞死亡、纖維化,以及抑制干細胞功能。

目前僅有的少數(shù)進展的衰老細胞就是IMR90(原發(fā)性胎兒肺成纖維細胞系)的研究。研究發(fā)現(xiàn),這種衰老細胞會分泌103種不同的蛋白質(zhì),其中不少對衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。

此外,衰老細胞的第三個特征是對細胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi),細胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用,確保組織內(nèi)的細胞達到最佳的平衡,但衰老細胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),這些衰老的應激壓力下,影響細胞凋亡的p53雖然能積聚,但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi),不斷向四周分泌影響周圍細胞的因子,引起衰老相關(guān)的疾病。

靶向衰老細胞

基于衰老細胞對于推動人體衰老的關(guān)鍵作用,靶向衰老細胞的策略也由此誕生。目前,衰老細胞裂解(senolysis)、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP(衰老相關(guān)分泌表型)的中和是三大主流的靶向策略。

首先,衰老細胞裂解是最先在體內(nèi)臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中激活細胞凋亡,導致這些細胞死亡。比如,navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W,從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能,使得衰老細胞可以啟動凋亡。

目前,某些衰老細胞裂解劑已經(jīng)進入臨床試驗。比如,2019年9月18日,科學家們在EBioMedicine上發(fā)表了抗衰老1期臨床試驗數(shù)據(jù)。這個試驗招募11位糖尿病腎病患者,使用3天達沙替尼、槲皮素組合。結(jié)果顯示:11天后這些患者脂肪、皮膚中表達p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細胞有所下降,與衰老相關(guān)細胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和?12水平也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗中顯示短期治療可以有較持續(xù)清除衰老細胞功能。

其次,從基于免疫的衰老細胞清除來看,免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同時,由于免疫系統(tǒng)隨著衰老,其能力會逐漸下滑,使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別?;诖?,研究人員認為,如果能重塑免疫系統(tǒng)對衰老細胞的監(jiān)控,就有望消滅這些細胞。

《Nature Reviews | Drug Discovery》上的綜述中,研究人員指出,在一個小鼠的肝細胞癌模型中,表達p53會引起細胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除,限制慢性肝損傷帶來的纖維化。

但同樣是在干細胞里,過表達NRAS-H12V會引起“致癌基因誘導的細胞衰老”,這些衰老細胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。也就是說,在不同的模型中,免疫系統(tǒng)對衰老細胞有不同的清除機制。

最后,從SASP(衰老相關(guān)分泌表型)抑制的策略來看,衰老細胞會分泌促炎因子、免疫抑制劑、蛋白質(zhì)消化酶等對鄰近健康細胞有負面影響的物質(zhì),顧名思義,SASP抑制劑可以對這一過程進行抑制。SASP抑制劑則旨在干擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一策略又可以細化成三個部分:抑制衰老細胞中與SASP相關(guān)的信號級聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。

目前,SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑、靈芝、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho、ICG-001和JAK抑制劑。不過,雖然SASP抑制劑對健康有好處,但在應用前應慎重考慮。比如,適當攝入抗氧化劑可能有利于健康,而過量攝入外源性抗氧化劑可能會抑制內(nèi)源性抗氧化酶的合成。

并且,與許多療法一樣,抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體內(nèi)模型,尋找到最有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病,發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關(guān)的生物標志物,篩選到合適的患者群體并確保這些療法有足夠的安全性和特異性,而不會出現(xiàn)脫靶效應。

抗衰老,沒那么容易

當然,雖然人們目前正在進行一場更廣泛的抗衰老運動,聲勢與日俱增,但一個客觀的事實是,想要依靠服用藥物來延緩衰老還與我們有一段不小的距離。

一方面,如果要將抗衰老藥用作真正的抗衰老療法,則需要通過人體試驗。除了在已經(jīng)罹患疾病的人身上使用這些藥物,還需要在自然衰老的健康人群中進行嚴格的測試。目前正在研究的解決辦法是利用衰老過程的分子代理或“生物標記”。這些是細微的變化,比如脫氧核糖核酸(DNA)中增加了某些化學因子,這些變化發(fā)生在更短的時間內(nèi),被認為預示著更廣泛的衰老圖景。

另一個選擇是從狗的身上下手,狗的衰老速度大約是人類的7倍,并經(jīng)歷許多與年齡相關(guān)的疾病和衰退。它們還與人類共享生活空間,并受到許多導致衰老的相同環(huán)境影響。因此,它們是觀察衰老過程的絕佳模型。但人類變老的過程持續(xù)幾十年,這使得必要的試驗既漫長又昂貴。要知道,臨床試驗并不便宜,而臨床試驗的支出又由誰來買單?

另一方面,則關(guān)乎倫理,這涉及到人類到底能活多少歲的問題。近年來,隨著越來越多的人類壽命和生物標志物參數(shù)大型橫斷面研究的開展,以血液標志物變化、DNA 甲基化等等為標準的生物年齡也被廣泛用于人類年齡的預測與評估。

此前,為了量化人類的衰老過程,新加坡生物技術(shù)公司Gero的研究團隊就與紐約州布法羅市羅斯韋爾公園綜合癌癥中心合作發(fā)現(xiàn),人體恢復能力隨著時間的增加而變慢。30-40歲之間人體恢復能力急劇下降,40歲的健康人需要2周時間恢復,80歲的人高達6周,人類壽命的極限在120-150 歲之間。

研究發(fā)現(xiàn),在120-150歲之間,動態(tài)生物狀態(tài)指數(shù)(DOSI)指標彈性將會達到極限。人類的自行修復能力和病癥恢復率將達到臨界點,不再變化,也就是人類的壽命上限。這也意味著,在120至150歲之間,沒有患重大慢性疾病的普通人將完全失去恢復能力,即使一個很小的疾病,就有可能造成重大危害。

這也解釋了為什么采用了最有效的預防和治療手段,只能夠增加平均壽命,卻不能提高最大壽命。因為如果不阻止老化過程,就不可能通過預防或治療疾病而有力地延長壽命,老化過程才是潛在喪失彈性的根本原因。

因此,根據(jù)目前的醫(yī)學范式,衰老是不需要治療的,它被視為生命中不可避免的殘酷現(xiàn)實。在這樣的背景下,如果美國食品和藥物管理局(FDA)以及其他監(jiān)管機構(gòu)要批準一款抗衰老藥,它們首先需要認識到,衰老是一種可預防的狀況,可以有針對性地進行治療。

并且,即便這種延長人類生命的努力獲得成功,仍然有一些問題需要解答。如果我們開發(fā)出了抗衰老技術(shù),誰能使用它們?在后衰老世界中,不平等現(xiàn)象會進一步加劇嗎?不可否認,在這個老齡化的時代,衰老給社會帶來了極大的負擔,但抗衰老療法距離人們依然還有一段的距離,在此之前,改變生活習慣可能才是更好的預防衰老的建議。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

評論

暫無評論哦,快來評價一下吧!

下載界面新聞

微信公眾號

微博

抗衰老療法,沒那么容易

當前,雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源,但人們對抗衰老的方法仍然非常有限。

文|陳根

衰老是人類無法回避的永恒話題。自古以來,人們就在試圖改變衰老的過程。前有秦始皇大興土木,迷信長生不老之術(shù),甚至耗費千金派遣徐福和五百對童男童女前往海外求仙藥。后又有漢武帝派人求仙問藥,修建高臺承接所謂仙露。

到了現(xiàn)代,近十年來,發(fā)達國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上,預計在2030年超過20%,人口老齡化已逐漸成為社會關(guān)注的焦點,在這樣的背景下,人們對于改變衰老、抵抗衰老有了越發(fā)強烈的需求。遺憾的是,雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源,然而人們對抗衰老的方法仍然非常有限,抗衰老藥的研制和推廣也并非易事。

衰老細胞成為抗衰老的關(guān)鍵

人類的衰老是一個復雜的生理過程,是因時間推移和與環(huán)境的作用而引起的分子、細胞和機體結(jié)構(gòu)與功能的隨機改變。衰老以進行性的生理功能和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征,會導致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。

從衰老的本質(zhì)來說,衰老的發(fā)生一般是從微小的基因?qū)用嫔祥_始的。這與染色體和染色體端粒密切相關(guān)。一般來說,染色體的端粒會把染色體保護起來,而端粒縮短,則會導致染色體不斷地縮短,基因不斷丟失。這個過程,從基因?qū)W的角度來說,就是人類衰老的過程。

在干細胞中,端粒的縮短導致譜系和多能性標記物的表達降低,反應了這些細胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。當端粒不斷縮短,染色體也不斷縮短,細胞核周圍不斷形成“凋亡小體”。“凋亡小體”越來越多時,細胞的形態(tài)隨之發(fā)生變化。最終,細胞將出現(xiàn)一種異常的狀態(tài)。整個過程就是我們所知道的“細胞凋亡”,即細胞程序性死亡。

基因的衰老,最后體現(xiàn)在細胞的衰老上,細胞的衰老才構(gòu)成了宏觀的人體的衰老。而細胞的衰老,會導致器官健康水平和功能下降。這就增加了機體對與年齡相關(guān)疾病的敏感性,使得生物體對損傷的反應減弱以及有更大死亡的可能性。

面對人體的衰老,盡管現(xiàn)代醫(yī)學上也提出了包括鍛煉、飲食、以及生活習慣改變等預防衰老的建議。然而很顯然的是,這些措施并不足以預防老年人中出現(xiàn)的疾病。而如前所述,根據(jù)人體衰老的實質(zhì),如果我們能糾正這些問題,不僅將延緩衰老,還將預防或推遲許多與衰老相關(guān)的疾病。因此,當前的許多研究都聚焦于衰老過程背后的生理機制。

其中,衰老細胞作為在人類的衰老進程中起到了關(guān)鍵作用的細胞,成為了一個潛在的抗衰老靶點。衰老細胞是人體中細胞周期停滯的細胞。這些細胞不能夠繼續(xù)分裂,但是也無法死亡。

除了停止生長外,衰老細胞的另一個明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。這些促炎性因子可能募集炎癥細胞,重新改造細胞外環(huán)境,誘發(fā)異常細胞死亡、纖維化,以及抑制干細胞功能。

目前僅有的少數(shù)進展的衰老細胞就是IMR90(原發(fā)性胎兒肺成纖維細胞系)的研究。研究發(fā)現(xiàn),這種衰老細胞會分泌103種不同的蛋白質(zhì),其中不少對衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。

此外,衰老細胞的第三個特征是對細胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi),細胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用,確保組織內(nèi)的細胞達到最佳的平衡,但衰老細胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),這些衰老的應激壓力下,影響細胞凋亡的p53雖然能積聚,但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi),不斷向四周分泌影響周圍細胞的因子,引起衰老相關(guān)的疾病。

靶向衰老細胞

基于衰老細胞對于推動人體衰老的關(guān)鍵作用,靶向衰老細胞的策略也由此誕生。目前,衰老細胞裂解(senolysis)、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP(衰老相關(guān)分泌表型)的中和是三大主流的靶向策略。

首先,衰老細胞裂解是最先在體內(nèi)臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中激活細胞凋亡,導致這些細胞死亡。比如,navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W,從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能,使得衰老細胞可以啟動凋亡。

目前,某些衰老細胞裂解劑已經(jīng)進入臨床試驗。比如,2019年9月18日,科學家們在EBioMedicine上發(fā)表了抗衰老1期臨床試驗數(shù)據(jù)。這個試驗招募11位糖尿病腎病患者,使用3天達沙替尼、槲皮素組合。結(jié)果顯示:11天后這些患者脂肪、皮膚中表達p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細胞有所下降,與衰老相關(guān)細胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和?12水平也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗中顯示短期治療可以有較持續(xù)清除衰老細胞功能。

其次,從基于免疫的衰老細胞清除來看,免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同時,由于免疫系統(tǒng)隨著衰老,其能力會逐漸下滑,使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別?;诖?,研究人員認為,如果能重塑免疫系統(tǒng)對衰老細胞的監(jiān)控,就有望消滅這些細胞。

《Nature Reviews | Drug Discovery》上的綜述中,研究人員指出,在一個小鼠的肝細胞癌模型中,表達p53會引起細胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除,限制慢性肝損傷帶來的纖維化。

但同樣是在干細胞里,過表達NRAS-H12V會引起“致癌基因誘導的細胞衰老”,這些衰老細胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。也就是說,在不同的模型中,免疫系統(tǒng)對衰老細胞有不同的清除機制。

最后,從SASP(衰老相關(guān)分泌表型)抑制的策略來看,衰老細胞會分泌促炎因子、免疫抑制劑、蛋白質(zhì)消化酶等對鄰近健康細胞有負面影響的物質(zhì),顧名思義,SASP抑制劑可以對這一過程進行抑制。SASP抑制劑則旨在干擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一策略又可以細化成三個部分:抑制衰老細胞中與SASP相關(guān)的信號級聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。

目前,SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑、靈芝、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho、ICG-001和JAK抑制劑。不過,雖然SASP抑制劑對健康有好處,但在應用前應慎重考慮。比如,適當攝入抗氧化劑可能有利于健康,而過量攝入外源性抗氧化劑可能會抑制內(nèi)源性抗氧化酶的合成。

并且,與許多療法一樣,抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體內(nèi)模型,尋找到最有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病,發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關(guān)的生物標志物,篩選到合適的患者群體并確保這些療法有足夠的安全性和特異性,而不會出現(xiàn)脫靶效應。

抗衰老,沒那么容易

當然,雖然人們目前正在進行一場更廣泛的抗衰老運動,聲勢與日俱增,但一個客觀的事實是,想要依靠服用藥物來延緩衰老還與我們有一段不小的距離。

一方面,如果要將抗衰老藥用作真正的抗衰老療法,則需要通過人體試驗。除了在已經(jīng)罹患疾病的人身上使用這些藥物,還需要在自然衰老的健康人群中進行嚴格的測試。目前正在研究的解決辦法是利用衰老過程的分子代理或“生物標記”。這些是細微的變化,比如脫氧核糖核酸(DNA)中增加了某些化學因子,這些變化發(fā)生在更短的時間內(nèi),被認為預示著更廣泛的衰老圖景。

另一個選擇是從狗的身上下手,狗的衰老速度大約是人類的7倍,并經(jīng)歷許多與年齡相關(guān)的疾病和衰退。它們還與人類共享生活空間,并受到許多導致衰老的相同環(huán)境影響。因此,它們是觀察衰老過程的絕佳模型。但人類變老的過程持續(xù)幾十年,這使得必要的試驗既漫長又昂貴。要知道,臨床試驗并不便宜,而臨床試驗的支出又由誰來買單?

另一方面,則關(guān)乎倫理,這涉及到人類到底能活多少歲的問題。近年來,隨著越來越多的人類壽命和生物標志物參數(shù)大型橫斷面研究的開展,以血液標志物變化、DNA 甲基化等等為標準的生物年齡也被廣泛用于人類年齡的預測與評估。

此前,為了量化人類的衰老過程,新加坡生物技術(shù)公司Gero的研究團隊就與紐約州布法羅市羅斯韋爾公園綜合癌癥中心合作發(fā)現(xiàn),人體恢復能力隨著時間的增加而變慢。30-40歲之間人體恢復能力急劇下降,40歲的健康人需要2周時間恢復,80歲的人高達6周,人類壽命的極限在120-150 歲之間。

研究發(fā)現(xiàn),在120-150歲之間,動態(tài)生物狀態(tài)指數(shù)(DOSI)指標彈性將會達到極限。人類的自行修復能力和病癥恢復率將達到臨界點,不再變化,也就是人類的壽命上限。這也意味著,在120至150歲之間,沒有患重大慢性疾病的普通人將完全失去恢復能力,即使一個很小的疾病,就有可能造成重大危害。

這也解釋了為什么采用了最有效的預防和治療手段,只能夠增加平均壽命,卻不能提高最大壽命。因為如果不阻止老化過程,就不可能通過預防或治療疾病而有力地延長壽命,老化過程才是潛在喪失彈性的根本原因。

因此,根據(jù)目前的醫(yī)學范式,衰老是不需要治療的,它被視為生命中不可避免的殘酷現(xiàn)實。在這樣的背景下,如果美國食品和藥物管理局(FDA)以及其他監(jiān)管機構(gòu)要批準一款抗衰老藥,它們首先需要認識到,衰老是一種可預防的狀況,可以有針對性地進行治療。

并且,即便這種延長人類生命的努力獲得成功,仍然有一些問題需要解答。如果我們開發(fā)出了抗衰老技術(shù),誰能使用它們?在后衰老世界中,不平等現(xiàn)象會進一步加劇嗎?不可否認,在這個老齡化的時代,衰老給社會帶來了極大的負擔,但抗衰老療法距離人們依然還有一段的距離,在此之前,改變生活習慣可能才是更好的預防衰老的建議。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。