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KRAS G12C抑制劑:從單藥競(jìng)爭(zhēng),到聯(lián)合療法突圍

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KRAS G12C抑制劑:從單藥競(jìng)爭(zhēng),到聯(lián)合療法突圍

多家藥企公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。這個(gè)令人關(guān)注的靶點(diǎn),走向?qū)?huì)如何?

文|氨基財(cái)經(jīng) 

作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因,RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變,會(huì)不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,常見(jiàn)于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。

而KRAS基因突變則是RAS基因突變中最為常見(jiàn)的種類,占比約85%。也就是說(shuō),KRAS基因突變占與17%左右的腫瘤相關(guān)。

雖然早在30年前,這一致癌機(jī)制便被科學(xué)家發(fā)現(xiàn),但成藥之路卻頗為坎坷。核心原因在于,不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白,還是抑制其復(fù)制功能,都很困難。

因此,KRAS也一度被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。好在,經(jīng)過(guò)多年研發(fā),已經(jīng)有藥企突出重圍。去年5月28日,海外醫(yī)藥巨頭安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑獲FDA批準(zhǔn)上市。這是全球首款獲批上市的KRAS靶點(diǎn)藥物。

安進(jìn)打破了KRAS靶點(diǎn)不可成藥一說(shuō),也讓全球藥企躁動(dòng),大家紛紛跟進(jìn)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)。

近日,在2022年AACR年會(huì)上,多家藥企公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。這個(gè)令人關(guān)注的靶點(diǎn),走向?qū)?huì)如何?

后來(lái)者居上,安進(jìn)能否扛住挑戰(zhàn)?

在此次AACR大會(huì)上,先行者安進(jìn)公布了最新數(shù)據(jù)。

安進(jìn)公布的是,sotorasib治療KRAS G12C突變非小細(xì)胞患者的兩年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示,在為期兩年的隨訪分析中,174名患者的客觀緩解率為40.7%,疾病控制率為83.7%。

另外,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月,中位總生存期為12.5個(gè)月,有接近三分之一(32.5%)的患者,在兩年后仍然存活。這個(gè)數(shù)據(jù)看上去非常不錯(cuò)。

在KRAS這一靶點(diǎn)上,后來(lái)者同樣不可小覷。

AACR大會(huì)上,諾華公布了其KRAS G12C抑制劑JDQ443 1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。在接受推薦劑量治療的患者中,客觀緩解率為57%(4/7),戰(zhàn)斗力似乎不弱。

當(dāng)然,得出這一結(jié)果的樣本量偏少。JDQ443具體療效如何,還需更多的數(shù)據(jù)作為支撐。諾華即將展開(kāi)3期臨床試驗(yàn),評(píng)估JDQ443治療攜帶KRAS G12C非小細(xì)胞肺癌患者的效果。

后來(lái)者中,也有中國(guó)藥企的身影。比如,益方生物便公布了其KRAS G12C抑制劑D-1553的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)針對(duì)22名KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的1期臨床研究中,D-1553在22例患者中耐受性良好,沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性;在21例可評(píng)估療效的患者中,客觀緩解率為19.0%,疾病控制率為85.7%。

D-1553針對(duì)非小細(xì)胞癌的療效數(shù)據(jù)相對(duì)更客觀一些。另一項(xiàng)針對(duì)59名KRAS G12C突變的非小細(xì)胞癌患者的研究中,52例可評(píng)估療效患者的客觀緩解率達(dá)到40.4%,疾病控制率為90.4%。

Mirati亮相SOS1抑制劑結(jié)構(gòu),聯(lián)合療法突圍進(jìn)行時(shí)

AACR大會(huì),自然少不了Mirati公司的身影。

在KRAS G12C抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)中,Mirati公司的進(jìn)度僅次于安進(jìn)。目前,其研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Adagrasib已經(jīng)遞交上市申請(qǐng),適應(yīng)癥為治療KRAS G12C突變且先前接受過(guò)至少一次全身治療的非小細(xì)胞癌患者。

再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的KRAS G12C抑制劑,便是Mirati公司的Adagrasib。

此次大會(huì)上,Mirati公司公布的是其Adagrasib搭檔SOS1抑制劑MRTX0902的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

SOS1蛋白可以將失活狀態(tài)的KRAS蛋白,轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。通過(guò)抑制SOS1蛋白,MRTX0902可以讓KRAS更長(zhǎng)時(shí)間處于失活狀態(tài)。

Adagrasib便是與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體結(jié)合。與MRTX0902聯(lián)合后,Adagrasib可能結(jié)合更多的KRAS G12C突變體,從而提高最終的療效。

實(shí)際上,KRAS G12C抑制劑早已經(jīng)進(jìn)入聯(lián)合療法時(shí)代。不僅是Mirati公司,其它藥企也已紛紛開(kāi)展聯(lián)合療法的探索,主要是與上下游通路結(jié)合或者免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。

安進(jìn)sotorasib的搭檔包括默沙東的K藥、Revolution Medicines公司的SHP2抑制劑;諾華JDQ443同樣也是與SHP2抑制劑TNO155聯(lián)用,或者PD-1(百濟(jì)神州的替雷利珠)。

在打破不可成藥的歷史后,KRAS G12C抑制劑正迎來(lái)研發(fā)熱潮,競(jìng)爭(zhēng)也正變得越來(lái)越激烈。國(guó)內(nèi)藥企要想突圍而出,顯然需要做更多努力。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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KRAS G12C抑制劑:從單藥競(jìng)爭(zhēng),到聯(lián)合療法突圍

多家藥企公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。這個(gè)令人關(guān)注的靶點(diǎn),走向?qū)?huì)如何?

文|氨基財(cái)經(jīng) 

作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因,RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變,會(huì)不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,常見(jiàn)于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。

而KRAS基因突變則是RAS基因突變中最為常見(jiàn)的種類,占比約85%。也就是說(shuō),KRAS基因突變占與17%左右的腫瘤相關(guān)。

雖然早在30年前,這一致癌機(jī)制便被科學(xué)家發(fā)現(xiàn),但成藥之路卻頗為坎坷。核心原因在于,不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白,還是抑制其復(fù)制功能,都很困難。

因此,KRAS也一度被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。好在,經(jīng)過(guò)多年研發(fā),已經(jīng)有藥企突出重圍。去年5月28日,海外醫(yī)藥巨頭安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑獲FDA批準(zhǔn)上市。這是全球首款獲批上市的KRAS靶點(diǎn)藥物。

安進(jìn)打破了KRAS靶點(diǎn)不可成藥一說(shuō),也讓全球藥企躁動(dòng),大家紛紛跟進(jìn)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)。

近日,在2022年AACR年會(huì)上,多家藥企公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。這個(gè)令人關(guān)注的靶點(diǎn),走向?qū)?huì)如何?

后來(lái)者居上,安進(jìn)能否扛住挑戰(zhàn)?

在此次AACR大會(huì)上,先行者安進(jìn)公布了最新數(shù)據(jù)。

安進(jìn)公布的是,sotorasib治療KRAS G12C突變非小細(xì)胞患者的兩年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示,在為期兩年的隨訪分析中,174名患者的客觀緩解率為40.7%,疾病控制率為83.7%。

另外,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月,中位總生存期為12.5個(gè)月,有接近三分之一(32.5%)的患者,在兩年后仍然存活。這個(gè)數(shù)據(jù)看上去非常不錯(cuò)。

在KRAS這一靶點(diǎn)上,后來(lái)者同樣不可小覷。

AACR大會(huì)上,諾華公布了其KRAS G12C抑制劑JDQ443 1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。在接受推薦劑量治療的患者中,客觀緩解率為57%(4/7),戰(zhàn)斗力似乎不弱。

當(dāng)然,得出這一結(jié)果的樣本量偏少。JDQ443具體療效如何,還需更多的數(shù)據(jù)作為支撐。諾華即將展開(kāi)3期臨床試驗(yàn),評(píng)估JDQ443治療攜帶KRAS G12C非小細(xì)胞肺癌患者的效果。

后來(lái)者中,也有中國(guó)藥企的身影。比如,益方生物便公布了其KRAS G12C抑制劑D-1553的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)針對(duì)22名KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的1期臨床研究中,D-1553在22例患者中耐受性良好,沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性;在21例可評(píng)估療效的患者中,客觀緩解率為19.0%,疾病控制率為85.7%。

D-1553針對(duì)非小細(xì)胞癌的療效數(shù)據(jù)相對(duì)更客觀一些。另一項(xiàng)針對(duì)59名KRAS G12C突變的非小細(xì)胞癌患者的研究中,52例可評(píng)估療效患者的客觀緩解率達(dá)到40.4%,疾病控制率為90.4%。

Mirati亮相SOS1抑制劑結(jié)構(gòu),聯(lián)合療法突圍進(jìn)行時(shí)

AACR大會(huì),自然少不了Mirati公司的身影。

在KRAS G12C抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)中,Mirati公司的進(jìn)度僅次于安進(jìn)。目前,其研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Adagrasib已經(jīng)遞交上市申請(qǐng),適應(yīng)癥為治療KRAS G12C突變且先前接受過(guò)至少一次全身治療的非小細(xì)胞癌患者。

再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的KRAS G12C抑制劑,便是Mirati公司的Adagrasib。

此次大會(huì)上,Mirati公司公布的是其Adagrasib搭檔SOS1抑制劑MRTX0902的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

SOS1蛋白可以將失活狀態(tài)的KRAS蛋白,轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。通過(guò)抑制SOS1蛋白,MRTX0902可以讓KRAS更長(zhǎng)時(shí)間處于失活狀態(tài)。

Adagrasib便是與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體結(jié)合。與MRTX0902聯(lián)合后,Adagrasib可能結(jié)合更多的KRAS G12C突變體,從而提高最終的療效。

實(shí)際上,KRAS G12C抑制劑早已經(jīng)進(jìn)入聯(lián)合療法時(shí)代。不僅是Mirati公司,其它藥企也已紛紛開(kāi)展聯(lián)合療法的探索,主要是與上下游通路結(jié)合或者免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。

安進(jìn)sotorasib的搭檔包括默沙東的K藥、Revolution Medicines公司的SHP2抑制劑;諾華JDQ443同樣也是與SHP2抑制劑TNO155聯(lián)用,或者PD-1(百濟(jì)神州的替雷利珠)。

在打破不可成藥的歷史后,KRAS G12C抑制劑正迎來(lái)研發(fā)熱潮,競(jìng)爭(zhēng)也正變得越來(lái)越激烈。國(guó)內(nèi)藥企要想突圍而出,顯然需要做更多努力。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。