文｜氨基財(cái)經(jīng)
作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變，會(huì)不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，常見(jiàn)于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。
而KRAS基因突變則是RAS基因突變中最為常見(jiàn)的種類，占比約85%。也就是說(shuō)，KRAS基因突變占與17%左右的腫瘤相關(guān)。
雖然早在30年前，這一致癌機(jī)制便被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，但成藥之路卻頗為坎坷。核心原因在于，不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白，還是抑制其復(fù)制功能，都很困難。
因此，KRAS也一度被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。好在，經(jīng)過(guò)多年研發(fā)，已經(jīng)有藥企突出重圍。去年5月28日，海外醫(yī)藥巨頭安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑獲FDA批準(zhǔn)上市。這是全球首款獲批上市的KRAS靶點(diǎn)藥物。
安進(jìn)打破了KRAS靶點(diǎn)不可成藥一說(shuō)，也讓全球藥企躁動(dòng)，大家紛紛跟進(jìn)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)。
近日，在2022年AACR年會(huì)上，多家藥企公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。這個(gè)令人關(guān)注的靶點(diǎn)，走向?qū)?huì)如何？
后來(lái)者居上，安進(jìn)能否扛住挑戰(zhàn)？
在此次AACR大會(huì)上，先行者安進(jìn)公布了最新數(shù)據(jù)。
安進(jìn)公布的是，sotorasib治療KRAS G12C突變非小細(xì)胞患者的兩年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在為期兩年的隨訪分析中，174名患者的客觀緩解率為40.7%，疾病控制率為83.7%。
另外，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月，有接近三分之一（32.5%）的患者，在兩年后仍然存活。這個(gè)數(shù)據(jù)看上去非常不錯(cuò)。
在KRAS這一靶點(diǎn)上，后來(lái)者同樣不可小覷。
AACR大會(huì)上，諾華公布了其KRAS G12C抑制劑JDQ443 1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。在接受推薦劑量治療的患者中，客觀緩解率為57%（4/7），戰(zhàn)斗力似乎不弱。
當(dāng)然，得出這一結(jié)果的樣本量偏少。JDQ443具體療效如何，還需更多的數(shù)據(jù)作為支撐。諾華即將展開(kāi)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估JDQ443治療攜帶KRAS G12C非小細(xì)胞肺癌患者的效果。
后來(lái)者中，也有中國(guó)藥企的身影。比如，益方生物便公布了其KRAS G12C抑制劑D-1553的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
在一項(xiàng)針對(duì)22名KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的1期臨床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性；在21例可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率為19.0%，疾病控制率為85.7%。
D-1553針對(duì)非小細(xì)胞癌的療效數(shù)據(jù)相對(duì)更客觀一些。另一項(xiàng)針對(duì)59名KRAS G12C突變的非小細(xì)胞癌患者的研究中，52例可評(píng)估療效患者的客觀緩解率達(dá)到40.4%，疾病控制率為90.4%。
Mirati亮相SOS1抑制劑結(jié)構(gòu)，聯(lián)合療法突圍進(jìn)行時(shí)
AACR大會(huì)，自然少不了Mirati公司的身影。
在KRAS G12C抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)中，Mirati公司的進(jìn)度僅次于安進(jìn)。目前，其研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Adagrasib已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為治療KRAS G12C突變且先前接受過(guò)至少一次全身治療的非小細(xì)胞癌患者。
再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的KRAS G12C抑制劑，便是Mirati公司的Adagrasib。
此次大會(huì)上，Mirati公司公布的是其Adagrasib搭檔SOS1抑制劑MRTX0902的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
SOS1蛋白可以將失活狀態(tài)的KRAS蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。通過(guò)抑制SOS1蛋白，MRTX0902可以讓KRAS更長(zhǎng)時(shí)間處于失活狀態(tài)。
Adagrasib便是與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體結(jié)合。與MRTX0902聯(lián)合后，Adagrasib可能結(jié)合更多的KRAS G12C突變體，從而提高最終的療效。
實(shí)際上，KRAS G12C抑制劑早已經(jīng)進(jìn)入聯(lián)合療法時(shí)代。不僅是Mirati公司，其它藥企也已紛紛開(kāi)展聯(lián)合療法的探索，主要是與上下游通路結(jié)合或者免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。
安進(jìn)sotorasib的搭檔包括默沙東的K藥、Revolution Medicines公司的SHP2抑制劑；諾華JDQ443同樣也是與SHP2抑制劑TNO155聯(lián)用，或者PD-1（百濟(jì)神州的替雷利珠）。
在打破不可成藥的歷史后，KRAS G12C抑制劑正迎來(lái)研發(fā)熱潮，競(jìng)爭(zhēng)也正變得越來(lái)越激烈。國(guó)內(nèi)藥企要想突圍而出，顯然需要做更多努力。