記者 | 牛其昌

首款國產新冠口服藥似乎漸行漸近，在究竟誰能拔得頭籌的猜測中，相關概念股的炒作此起彼伏。

針對“河南真實生物的新冠口服藥阿茲夫定即將揭盲，華潤雙鶴將與河南真實生物簽署代理生產、銷售協議”的市場傳聞，4月19日晚，華潤雙鶴（600062.SH）發(fā)布公告辟謠稱，“截至目前，公司并未與河南真實生物達成相關協議“。

有意思的是，此次被專家“認定”的新冠特效藥阿茲夫定，實際上是用于治療艾滋病的“老藥”新用，目前僅在中國獲批上市，尚未獲批用于新冠病癥。不僅如此，在關于阿茲夫定片多個公示的國內臨床實驗中，記者并未發(fā)現有關新冠治療的實驗目的，且上述臨床試驗均顯示“尚未招募”。

艾滋病“老藥”新用

華潤雙鶴所辟謠市場傳聞，緣起于近日由中國醫(yī)學科學院主辦的第二屆“中國醫(yī)學發(fā)展大會”。

大會上，中國醫(yī)學科學院學部委員、中國工程院院士蔣建東重點報告了“阿茲夫定“在治療新冠適應癥上的研發(fā)情況和進展，稱該藥物治療新冠輕重癥都非常有效。”

據蔣建東介紹，患者口服阿茲夫定后3-4天核酸轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院。此外，阿茲夫定對多日用其他藥物無效的病人同樣有效，且與其他新冠藥物不同，阿茲夫定對重癥與輕癥患者的治療效果相似。

據悉，阿茲夫定治療新冠攻關組由河南真實生物科技有限公司（下稱“真實生物”）主持，中國醫(yī)學科學院負責藥理、藥效和藥代研究。其中，中國醫(yī)學科學院院長王辰院士負責臨床研究，北京地壇醫(yī)院、武漢中南醫(yī)院等10多家醫(yī)院參與其中。

蔣建東在報告中表示，“2020年2月，阿茲夫定被發(fā)現可以抗新冠病毒；同年4月被SFDA批準抗新冠三期臨床試驗；目前，三期臨床已經結束，俄羅斯和巴西結果已經報批?！?/p>

在此背景下，有市場傳聞稱，真實生物的阿茲夫定目前極可能成為國內首個獲批小分子新冠特效藥物，而作為真實生物的醫(yī)藥流通代理，華潤雙鶴首當其沖將從中獲益。

值得一提的是，此次被作為新冠特效藥物的阿茲夫定，實際上是治療艾滋病的“老藥”新用。

界面新聞注意到，阿茲夫定（Azvudine）實際上是一款由鄭州大學和河南省分析測試研究中心研制的治療艾滋病的藥物，由河南師范大學教授?？寺暑I團隊研制成功。2021年7月已獲附條件批準上市用于治療HIV，成為我國首款真正擁有自主知識產權的抗艾滋病病毒的藥物。

從藥理來看，阿茲夫定屬于脫氧胞苷類似物，是新型核苷類逆轉錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑，其作用機制主要是能夠選擇性進入HIV-1靶細胞外周血單核細胞中的CD4細胞或CD14細胞，作用靶點主要有Vif、RT、RdRp、NS5B polymerase等，發(fā)揮抑制HIV、HCV、EV71等多種RNA病毒復制的功能。

在作用機制方面，阿茲夫定與日本鹽野義特效藥和美國輝瑞特效藥PAXLOVID顯著不同，但其作用于Rdrp的機制與君實、默沙東相似。

拓新藥業(yè)（301089.SZ）此前在回復深交所關注函時表示，阿茲夫定原料藥是與阿茲夫定片關聯審評的產品，阿茲夫定片目前僅用于治療艾滋病（HIV），其他適應癥尚不明確，阿茲夫定片僅在中國獲批上市，未在中國以外的其他國家或地區(qū)獲批上市。

同時，阿茲夫定相關專利由其藥品上市許可持有人真實生物持有，公司子公司僅具有生產阿茲夫定原料藥的資質與條件，阿茲夫定相關專利權人有權授權其他廠家生產阿茲夫定原料藥。

界面新聞查閱國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網發(fā)現，阿茲夫定片早在2015年就曾由鄭州大學及真實生物補充申請受理評審。直到2020年7月9日，北京協和藥廠和真實生物再次以“新藥”對阿茲夫定片進行申請。

“戊戌數據”資料顯示，阿茲夫定片的生產單位為北京協和藥廠，批準文號為“國藥準字H20210036”，批準日期為2021年7月20日，中標價格為2098.60元每瓶。

“真實生物”很神秘

那么，真實生物何許人也？

天眼查APP顯示，真實生物成立于2012年，是一家集研發(fā)和生產為一體的具有自主知識產權的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要致力于抗病毒和抗腫瘤藥物、心腦血管以及肝臟疾病等治療藥物的研發(fā)。

真實生物的注冊地位于河南省平頂山市，注冊資本8億元，但實繳資本僅1000萬元，參保人數也僅有48人。該公司最終受益人為“王琳”，由一家名為“Genuine Biotech HK Limited”的香港企業(yè)100%控股，這也給這家醫(yī)藥公司蒙上了一層神秘色彩。

在真實生物官方微信公眾號為數不多的文章中，界面新聞注意到，在2021年9月的一篇文章中提到，“早在2020年新冠疫情爆發(fā)之初，阿茲夫定就開展了治療COVID-19的相關探索，在初步臨床試驗中，10位患者4天內第一次核酸轉陰率達到90%”。

真實生物CEO杜錦發(fā)表示，阿茲夫定目前正在中國、巴西、俄羅斯開展三期臨床，估計很快會有不錯的結果出來?！叭绻Ч硐?，我覺得核苷類藥物口服、低成本的優(yōu)勢，將對之后的疫情防控提供幫助?！?/span>

今年2月23日，河南省省委書記樓陽生一行曾到真實生物調研指導， 他表示十分關注真實生物自主研發(fā)口服小分子新冠治療藥的臨床進展，希望藥品能早日完成報批，造福全球患者。

真實生物再次提到，“公司自主研發(fā)口服小分子新冠治療藥因其卓越的抗病毒療效成為國內口服抗新冠藥物研發(fā)第一梯隊”，“阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗正在中國、巴西和俄羅斯全力推進”。

不過，在關于阿茲夫定片多個公示的國內臨床實驗中，界面新聞記者并未發(fā)現有關新冠治療的相關實驗目的，且上述臨床試驗均顯示“尚未招募”。

此外，河南師范大學官網還發(fā)布“常俊標教授及其團隊獲科技部表彰”一文稱，常俊標帶領團隊研發(fā)的我國擁有自主知識產權和全球專利的1.1類新藥對新冠肺炎患者展示出良好治療效果，受到國務院聯防聯控機制重點關注。而這里提到的1.1類創(chuàng)新藥，正是阿茲夫定。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網顯示，真實生物4月2日提交的III類會議申請，目前狀態(tài)為“已反饋”。市場將此解讀為阿茲夫定三期臨床揭盲、申報上市在即。

首款國產新冠口服藥花落誰家？

盡管阿茲夫定尚未獲批用于新冠病癥，但隨著真實生物治療新冠肺炎“揭盲”越來越近，相關新冠口服藥概念股已經聞風而動。

界面新聞注意到，早在3月24日起，華潤雙鶴股價便在5個交易日內上漲超過23%。截至4月19日收盤，華潤雙鶴累計漲幅超過92%。

彼時曾有人以投資者身份致電華潤雙鶴，其證券部人士表示，對這一傳聞所述情況不知情，“關于公司與真實生物簽訂代理生產、銷售協議的事情我沒有聽說過，建議以公司公告為準?！?/span>

此外，從華潤雙鶴近日公布的年報來看，界面新聞也并未發(fā)現任何有關新冠口服藥物研發(fā)或阿茲夫定的表述。

而作為阿茲夫定原料藥的生產企業(yè)，總部同樣位于河南省的拓新藥業(yè)或成為直接受益者。今年以來，該股累計漲幅已經超過160%，截至4月19日收盤，每股價格高達209.22元。

對此，拓新藥業(yè)在回復深交所關注函時表示，公司子公司阿茲夫定原料藥的產能、產量及銷量均比較小，最近一年及一期實現的營業(yè)收入及占比也比較低，同時，公司目前無在手訂單，阿茲夫定原料藥的銷售對公司財務狀況和經營成果的影響較小。新產線根據計劃正在建設中，尚未取得相關主管部門的審批，投產時間存在不確定性。

盡管阿茲夫定能否成為首款國產新冠口服藥尚無定數，但值得一提的是，除真實生物外，多家上市公司相繼披露各自新冠口服藥的研發(fā)進展，其中君實生物的VV116、開拓藥業(yè)的普魯克胺研究進展相對處于領先位置，均已進入三期臨床階段。

4月17日晚，君實生物-U（688180.SH）公告稱，公司控股子公司君拓生物與蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥公司合作開發(fā)的口服核苷類抗SARSCoV-2藥物VV116片（簡稱“VV116”）作為潛在呼吸道合胞病毒（簡稱“RSV”）抑制劑的臨床前體內藥效研究成果于Nature旗下刊物在線發(fā)表。VV116是一款新型口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物，可抑制新冠病毒復制。

研究發(fā)現，VV116在RSV多個敏感細胞系上具有優(yōu)異的抗病毒效果。在小鼠模型上，VV116具有顯著優(yōu)于利巴韋林的抗病毒效果，且能緩解肺部組織的病理損傷情況。目前VV116處于國際多中心三期臨床研究階段，多項針對輕中度和中重度新型冠狀病毒肺炎患者的臨床研究正在進行。

君實生物4月7日還曾在投資者互動平臺上表示，VV116已在烏茲別克斯坦獲得批準用于中重度COVID-19患者的治療。

在此之前，開拓藥業(yè)（09939.HK）、先聲藥業(yè)（02096.HK）、前沿生物（688221.SH）、歌禮制藥（01672.HK）、科興制藥（688136.SH）等公司均相繼披露了各自新冠口服藥的研發(fā)進展。

其中，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗的關鍵數據結果。臨床試驗結果顯示，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應保護率達100%。而先聲藥業(yè)的新冠小分子口服藥物SIM0417于今年3月進入臨床I期。

科興制藥則在年報中表示，關于在研新冠口服藥物SHEN26，目前臨床前工作除了部分毒理數據報告還未完成，其余工作基本結束。計劃在國內開展I期臨床試驗，及海外II、III期多中心臨床試驗，并推進EUA或附條件批準上市。

而在已上市的新冠口服藥中，輝瑞的Paxlovid今年2月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準上市，目前已進入部分省市醫(yī)保體系。

有業(yè)內人士認為，新冠口服藥有望從研發(fā)階段逐漸進入商業(yè)化階段，這將推動上游中間體和原料藥的需求增長。