文｜動脈新醫(yī)藥  

盡管科學(xué)家們知道周圍神經(jīng)系統(tǒng)的存在已經(jīng)有近200年，但周圍神經(jīng)系統(tǒng)在疾病中的作用一直是個未解之謎。直到近年來出現(xiàn)了更好的成像技術(shù)，才使科學(xué)家們能夠探索周圍神經(jīng)系統(tǒng)如何與惡性腫瘤相互作用，真正開啟周圍神經(jīng)系統(tǒng)的研究。

以往的研究表明，周圍神經(jīng)系統(tǒng)在健康和疾病方面很活躍。于是新的疑問產(chǎn)生了：

周圍神經(jīng)是否是獨(dú)立的生物行為者，而不僅僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳輸管道？疾病中重要的神經(jīng)信號是否來自周圍神經(jīng)系統(tǒng)而非大腦？如果周圍神經(jīng)不僅僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳達(dá)命令的管道，而是獨(dú)立的生物學(xué)參與者，甚至是決策者，那會怎么樣？

Flagship Pioneer首席執(zhí)行官兼Cygnal聯(lián)合創(chuàng)始人Noubar Afeyan博士表示，種種疑問使神經(jīng)與其在疾病中的作用產(chǎn)生了“深遠(yuǎn)而強(qiáng)大的聯(lián)系”，讓人感受到這背后的巨大潛力。這也是吸引Flagship的Noubar Afeyan、Avak Kahvejian和Jordi Mata Fink啟動Cygnal Therapeutics的重要原因。

01、重重疑問下，Cygnal應(yīng)勢而生，解碼神經(jīng)與疾病之間的聯(lián)系

由Flagship Pioneering于2017年孵化，Cygnal Therapeutics是一家建立平臺研發(fā)生物學(xué)專業(yè)領(lǐng)域藥物的公司，成立以來專注于開發(fā)基于外神經(jīng)生物學(xué)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的癌癥和炎癥性疾病的治療方法。

據(jù)悉，Cygnal在2019年任命Pearl Huang博士為公司CEO后，同年十月獲得6500萬美元的融資，一舉從“隱身狀態(tài)”跳入大眾視野，被美國化學(xué)會旗下的C&EN評為“2020年值得關(guān)注的10家初創(chuàng)企業(yè)”。

Cygnal的創(chuàng)始主席Noubar Afeyan在創(chuàng)立Cygnal之前也是Flagship Pioneering的創(chuàng)始人。Flagship Pioneering是一家風(fēng)險投資公司，近二十年來，已經(jīng)創(chuàng)立了100多家以科學(xué)研發(fā)為基礎(chǔ)的企業(yè)，總價值超過300億美元， Cygnal便是其中之一。

除了Noubar Afeyan以外，其他兩名聯(lián)合創(chuàng)始人也就職于Flagship Pioneering，而且Cygnal的6500萬美元融資也主要來自Flagship Pioneering，可以說Cygnal是應(yīng)Flagship Pioneering而生，順神經(jīng)科學(xué)而長。

外周神經(jīng)系統(tǒng)的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止被動的傳輸信息這么簡單。

從癌癥到腸道炎癥和其他疾病領(lǐng)域，神經(jīng)的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了常人的認(rèn)知。擁有大量神經(jīng)的組織利用生化神經(jīng)通路和信號，來使許多非神經(jīng)細(xì)胞在疾病環(huán)境中與神經(jīng)進(jìn)行通信或模擬神經(jīng)。

神經(jīng)元和癌細(xì)胞之間的相互作用是雙向的，癌細(xì)胞（體外）和腫瘤（體內(nèi)）具有促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)芽或軸突發(fā)生的能力，而神經(jīng)可以驅(qū)動癌癥增殖；癌細(xì)胞還可沿神經(jīng)突起向遠(yuǎn)處遷移；神經(jīng)元與免疫細(xì)胞之間的通訊是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，神經(jīng)元可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)。

目前，Cygnal已經(jīng)開發(fā)出多種檢測方式，可對癌細(xì)胞沿神經(jīng)突起的轉(zhuǎn)移、神經(jīng)元發(fā)芽或軸突發(fā)生、神經(jīng)元的接觸依賴因子、免疫調(diào)節(jié)因子進(jìn)行定性或定量測定，以監(jiān)測在外周神經(jīng)系統(tǒng)的影響下癌細(xì)胞或腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移情況，為進(jìn)一步研發(fā)癌癥療法奠定基礎(chǔ)。

02、Cygnal獨(dú)特的外神經(jīng)醫(yī)學(xué)平臺（EMP）推出多款候選療法

Cygnal組建的外神經(jīng)醫(yī)學(xué)平臺（EMP）旨在開發(fā)治療各種疾病的新型療法。EMP有六個核心組件：神經(jīng)成像、共培養(yǎng)技術(shù)、神經(jīng)細(xì)胞控制、神經(jīng)功能基因組學(xué)、神經(jīng)通路生物信息學(xué)和定制神經(jīng)藥理學(xué)。

神經(jīng)成像：Cygnal使用成像方法的組合，包括光片、共聚焦和電子顯微鏡與清晰度相結(jié)合、免疫熒光來表征多種疾病狀態(tài)下的神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞之間的相互作用，再通過定性和定量這些形態(tài)特征，以實現(xiàn)篩查。

共培養(yǎng)技術(shù)：Cygnal調(diào)整了共培養(yǎng)系統(tǒng)來研究神經(jīng)元-癌癥和神經(jīng)元-免疫細(xì)胞之間的相互作用。通過使用共培養(yǎng)系統(tǒng)來觀測靶細(xì)胞中細(xì)胞生長、遷移和細(xì)胞因子譜的變化，引導(dǎo)Cygnal探索新藥物的研發(fā)。

神經(jīng)細(xì)胞控制：Cygnal已經(jīng)開發(fā)和調(diào)整了神經(jīng)科學(xué)的工具，并將其應(yīng)用于體外和體內(nèi)的神經(jīng)元，用于神經(jīng)元功能的操縱，同時在疾病模型上研究這些功能。

神經(jīng)功能基因組學(xué)：Cygnal在基因組的一個子集（"神經(jīng)基因組"）上使用CRISPR篩選技術(shù)來識別藥物開發(fā)的靶標(biāo)。結(jié)合多個體外和體內(nèi)模型系統(tǒng)，Cygnal揭示了外源基因在疾病中的作用。

神經(jīng)通路生物信息學(xué)：Cygnal正在研究人類腫瘤模型的神經(jīng)通路。Cygnal通過檢測腫瘤體積和對細(xì)胞RNA進(jìn)行測序，來創(chuàng)建新的神經(jīng)特征。Cygnal正在使用這些特征來探測人類腫瘤樣本和模型系統(tǒng)，以進(jìn)一步了解神經(jīng)元與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用。

定制神經(jīng)藥理學(xué)：迄今為止，神經(jīng)科學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)工作已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)百個小分子和大分子。Cygnal可以用它們來探索疾病背景下的神經(jīng)元蛋白功能。Cygnal將這些工具分子合理應(yīng)用于探索目標(biāo) ID、驗證和研發(fā)過程。

通過使用這些組件，Cygnal能夠通過快速識別與許多疾病有關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)通路來制造藥物。

Cygnal利用EMP確定了具有獨(dú)特外顯功能的多個靶點(diǎn)，還發(fā)現(xiàn)了幾類未被挖掘功能的外神經(jīng)靶標(biāo)，相關(guān)功能包括：軸突引導(dǎo)、突觸形成、神經(jīng)傳遞、膜電位調(diào)節(jié)等。

Cygnal還為EMP組建了一支跨學(xué)科團(tuán)隊。該團(tuán)隊由經(jīng)驗豐富的藥物研究者組成，擅長識別和開發(fā)新型療法，在設(shè)計和開發(fā)小分子及大分子上有其獨(dú)到之處。該團(tuán)隊在蛋白質(zhì)工程和藥物化學(xué)方面擁有豐富經(jīng)驗，加上已有的神經(jīng)藥理學(xué)，使得Cygnal的創(chuàng)新和精確藥物設(shè)計成為可能。

自2019年底從Flagship Pioneering獨(dú)立以來，Cygnal已開發(fā)出兩個候選分子。一個是調(diào)節(jié)靶標(biāo)的小分子，該靶標(biāo)有助于神經(jīng)突觸并在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用；另一個是一種大分子，它調(diào)節(jié)一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)有助于將神經(jīng)元移入和移出腫瘤。

Cygnal公司結(jié)合CRISPR篩選技術(shù)、生物信息學(xué)與細(xì)胞培養(yǎng)等多種技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了能夠干擾疾病細(xì)胞與神經(jīng)交流的潛在小分子藥物。該公司的研發(fā)管線中已經(jīng)有三款候選療法，分別針對免疫-腫瘤、腫瘤和炎癥。

在腫瘤微環(huán)境中，神經(jīng)免疫信號是免疫細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)和癌細(xì)胞之間的語言。Cygnal開創(chuàng)性的平臺翻譯了這一語言，從而能夠針對從前未知的神經(jīng)免疫檢查點(diǎn)和共刺激途徑開發(fā)有效且差異化的抗癌免疫療法。 

Cygnal使用功能基因組學(xué)、生物信息學(xué)、創(chuàng)新的共培養(yǎng)系統(tǒng)和成像技術(shù)來探索腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用，從而產(chǎn)生新的治療方法。

慢性炎癥是由神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用失調(diào)引起的的組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡。Cygnal對該神經(jīng)-免疫系統(tǒng)中細(xì)胞和分子的獨(dú)特見解為新療法鋪平了道路。

到目前為止，Cygnal已在癌癥和炎癥方面申請了40多項專利，加上豐富的靶點(diǎn)管線，Cygnal渴望在各種疾病適應(yīng)癥中生產(chǎn)多種外神經(jīng)藥物。