文｜創(chuàng)頭條
最近，60歲的俞敏洪開始學(xué)數(shù)學(xué)了。
不是為了給新東方另辟蹊徑，也不是什么活到老學(xué)到老。他希望通過學(xué)數(shù)學(xué)，“減少自己老年癡呆癥的發(fā)病可能性?！?/p>
在醫(yī)學(xué)上，“老年癡呆”也被稱為阿爾茨海默癥（AD）。
這是一個比癲癇患者更龐大、死亡率僅次于肺癌的疾病。全球每3秒鐘就有1例阿爾茨海默癥患者產(chǎn)生。
而在中國1000多萬患者中，還有122萬人正在“中年癡呆”。世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，中國有高達(dá)12.5%的中年人（41-60歲），患有阿爾茨海默癥。
藥廠們是這個群體最大的希望。
可現(xiàn)實往往是殘酷的，做創(chuàng)新藥九死一生，做阿爾茨海默癥的創(chuàng)新藥百死一生。關(guān)于AD藥物研發(fā)，業(yè)內(nèi)常提及的一句話是“失敗率99%”。
全球前十大致死原因的疾病中，唯一缺乏有效治療方法的就是阿爾茨海默癥。
-1-
“你是妹妹嗎？”
歡媽的一句反問，讓在上海打工的任歡徹底崩潰了。她躲進(jìn)衛(wèi)生間嚎啕大哭：“我一直以為，我會是這個世界上她最后一個忘記的人?！?/p>
任歡的媽媽是中國1000多萬阿爾茨海默癥患者中的一員。
4年前，歡媽還只是有些迷失方向，出門經(jīng)常坐錯車。后來，她開始記不住近期發(fā)生的事，剛剛聊過的話題也會在腦海中轉(zhuǎn)瞬即逝。
再后來，歡媽逐漸失智、失能，甚至大小便失禁。到最后，她連自己最親的人都忘記了......
阿爾茨海默癥在人世間被發(fā)現(xiàn)已有121年，只是至今沒有一款藥可以消滅它。而6款獲美國FDA批準(zhǔn)上市的藥物，也僅能緩解癥狀。
1901年，德國醫(yī)生阿勒斯·阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)了一個51歲的病例。1906年，該病人去世。1907年，阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)表的研究結(jié)果被收錄進(jìn)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)……
然而，由于研究材料難以獲取，又缺乏活體成像技術(shù)，阿爾茨海默癥的研究速度十分緩慢。
直到1990年前后，“阿爾茨海默癥的致病原因”才有了突破性進(jìn)展。
當(dāng)時，一個叫Claude Wischik的澳大利亞年輕人到英國劍橋大學(xué)求學(xué)。他從阿爾茨海默癥患者大腦的斑塊中分離出了“Tau蛋白”，首次提出Tau蛋白可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的原因。
之后沒多久，一種叫做“β淀粉樣蛋白”的物質(zhì)也竄了出來。
美國麻省總醫(yī)院的學(xué)者在阿爾茨海默癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了基因突變，這些基因突變會導(dǎo)致β淀粉樣蛋白在大腦聚集。他們認(rèn)為，聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白，才是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的元兇。
全球有5000多萬阿爾茨海默癥患者，這無疑是一片藍(lán)海。
龐大的市場需求，驅(qū)使著各大藥企加入到對AD藥物的研發(fā)中。據(jù)美國藥物研究與制造商協(xié)會（PhRMA）數(shù)據(jù)，1998年至今，羅氏、拜耳、默沙東等藥企巨頭已經(jīng)在這一領(lǐng)域投入超6000億美元。
然而，絕大多數(shù)資金打了水漂，甚至有近一半新藥折戟在臨床一期。“戰(zhàn)況”異常慘烈。
數(shù)據(jù)顯示，1998-2017年，全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床中失敗，臨床失敗率超97%。
1993-2003年，是AD藥物上市的高峰期。
這十年間，先后有5款治療阿爾茨海默癥的創(chuàng)新藥獲FDA批準(zhǔn)上市，分別為First Horizon的他克林、日本衛(wèi)材的多奈哌齊、瑞士諾華的卡巴拉汀、美國強生的加蘭他敏和德國Merz的美金剛。
但2003年之后，AD這一細(xì)分賽道一連16年都沒有新藥上市。他克林還因為會引發(fā)強烈的肝毒性，于2012年撤出美國市場。
禮來的Solanezumab曾被寄予厚望，因為它是為數(shù)不多挺過臨床二期的藥物。但很可惜，Solanezumab把禮來的CEO都熬退休了也沒上市，最終死在了三期。
動輒數(shù)億美元的投入，以及并不明朗的前景，讓很多藥企“繳械投降”。
市值萬億的輝瑞就曾對外宣布，由于研發(fā)成本高昂且療效較差，將不再嘗試研發(fā)治療阿爾茨海默癥的新藥。
-2-
大洋彼岸，有一群人開始另辟蹊徑。
中國是阿爾茨海默癥患者最多的國家之一。根據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2021》數(shù)據(jù)，2019年中國現(xiàn)存阿爾茨海默癥及其他癡呆患病人數(shù)為1324萬例，約為全球總數(shù)的五分之一。
而且，在中國阿爾茨海默癥患者中，有近13%尚且“年輕”。
40歲的胡俊潔是一名阿爾茨海默癥患者。胡俊潔性格開朗，與老公在山東德州經(jīng)營一家熟食店。4年前，她患上了阿爾茨海默癥，曾經(jīng)能唱會跳的胡俊潔，如今歌詞、曲調(diào)一樣也記不住了。
和胡俊潔一樣，年紀(jì)輕輕就得了阿爾茨海默癥的中國人還有122萬人。世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，中國阿爾茨海默癥患者中，41-60歲的中年人占比高達(dá)12.51%。
耿美玉是胡俊潔的山東老鄉(xiāng)，也是中科院上海藥物研究所研究員。
阿爾茨海默癥是她的研究方向之一。彼時，國際醫(yī)藥巨頭接連在AD藥物上栽跟頭，當(dāng)時大熱是“腦腸軸”開始進(jìn)入耿美玉的視野。
既然在大腦上做文章不行，何不試試在肚子里做文章？
所謂“腦腸軸”，就是大腦和腸道之間聯(lián)系密切，可以相互影響。例如，人們在情緒緊張時，會引起腹瀉、腹痛等反應(yīng)。
按照耿美玉的說法，GV-971（九期一）通過抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，可以減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙，治療阿爾茨海默癥。
清華大學(xué)生命科學(xué)院教授鐘毅和清華藥學(xué)院教授汪艦則從“遺忘機(jī)制”出發(fā)。
“老年癡呆癥患者是遺忘機(jī)制太活躍，這個名為‘Rac1’的調(diào)控旋鈕可以調(diào)節(jié)遺忘機(jī)制。”鐘毅說，通過將Rac1介導(dǎo)的遺忘開關(guān)作為靶點設(shè)計治療方案，或能找到治療阿爾茨海默癥的方法。
新藥研發(fā)需要投入大量資金，鐘毅找到了聯(lián)想，耿美玉搭上了呂松濤。
今年4月13日，鐘毅創(chuàng)辦的卓凱生物完成數(shù)千萬元B++輪融資，由聯(lián)想旗下的君聯(lián)資本獨家投資。卓凱生物是鐘毅于2001年創(chuàng)辦的，但直到2015年才首次拿到融資。
獲得融資的卓凱生物，在新藥研發(fā)上也加快了腳步。
2017年，卓凱生物完成靶向Rac1分子篩選，建立了小分子藥物JK-50561研發(fā)管線；2021年3月，JK-50561獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心的臨床試驗?zāi)驹S可，9月完成首例入組。
作為全球首個從遺忘角度治療阿爾茨海默癥的新藥，目前，JK-50561臨床Ia期試驗接近完成，預(yù)計在今年下半年進(jìn)入二期臨床試驗。
另一邊，耿美玉將GV-971引薦給了綠谷制藥的呂松濤。
呂松濤曾是保健品大佬。當(dāng)初和史玉柱分家后，呂松濤憑借被包裝為“抗癌神藥”的中華靈芝寶，俘獲了一眾老年人。后來，綠谷頻頻被起訴，其產(chǎn)品也因為發(fā)布違法廣告多次被點名。
在佛學(xué)大師南懷瑾的太湖學(xué)堂閉關(guān)了一年多，呂松濤出關(guān)后發(fā)愿要做“人類最期待的藥”，耿美玉就帶著GV-971來了。
2019年11月，全球阿爾茨海默癥市場16年無新藥上市的魔咒被打破，中國藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)GV-971作為國家I類新藥上市，這也是我國第一款治療阿爾茨海默癥的原創(chuàng)藥。
按照呂松濤的說法，只要吃了這個藥，過上6-9個月，輕中度阿爾茨海默癥患者的癥狀就會明顯減輕。
甚至還可以寫小說發(fā)表。
-3-
聽起來喜大普奔，沒想到半路殺出個饒教授。
2021年1月21日深夜，北大終身講席教授饒毅發(fā)出一封讓中國學(xué)術(shù)界震蕩的舉報信。耿美玉和她主導(dǎo)研發(fā)的GV-971被推向風(fēng)口浪尖。
爭議主要有三點：學(xué)術(shù)造假、作用機(jī)制不明確，以及未經(jīng)過充分的臨床試驗。
學(xué)術(shù)造假問題，官方已經(jīng)蓋棺定論“不存在造假”。不過，對于GV-971本身的藥物效果，仍存在諸多質(zhì)疑。
一方面，GV-971三期臨床周期太短，僅36周。要知道，禮來的Solanezumab在40周時還被認(rèn)為有效，但進(jìn)行到80周，該藥物被證明無效。另一方面，GV-971在中國屬于“有條件上市”，即上市后仍需進(jìn)行藥理機(jī)制、安全性研究。
不過，這并不影響GV-971在市場上乘風(fēng)破浪。
GV-971上市23天，銷售額就達(dá)到1.79億元，斷貨更是常態(tài)。就在三個月前，GV-971還獲得FDA批準(zhǔn)，目前正開展國際二期臨床試驗。
這種冰與火的體驗，美國醫(yī)藥巨頭渤健也深有體會。
就在GV-971獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市后一年半，2021年6月，渤健的Aducanumab（阿杜卡瑪單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為歷史上FDA批準(zhǔn)上市的第6款A(yù)D新藥。
當(dāng)晚，渤健股價暴漲，觸發(fā)兩次熔斷，公司市值一天增加了千億元。甚至有專家預(yù)測，Aducanumab將成為“下一代藥王”，銷售峰值或超百億美元。
與市場的樂觀反應(yīng)截然不同，科學(xué)界一片反對聲。
因為臨床試驗顯示，301號阿爾茨海默癥患者使用Aducanumab后，其認(rèn)知能力提高沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而302號患者認(rèn)知能力有一定程度提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義。也就是說，有一部分統(tǒng)計結(jié)果并不真實可信。
并且，患者在使用Aducanumab后出現(xiàn)了很大的副作用。
從渤健公布的數(shù)據(jù)看，在接受高劑量Aducanumab的患者中，III期試驗里有35%的患者出現(xiàn)腦水腫，20%左右的患者出現(xiàn)微出血。
2020年11月，F(xiàn)DA曾召集外部專家小組開會討論Aducanumab生物制品許可申請。
彼時，專家一致認(rèn)為，沒有“強有力的證據(jù)”證明該藥物有效，故而否定了渤健新藥的上市申請。但如今時隔7個月，Aducanumab又突然獲批，引發(fā)學(xué)界不滿。
哈佛生物倫理學(xué)家Kesselheim甚至認(rèn)為，“Aducanumab的批準(zhǔn)可能是美國近期歷史上最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定?！?/p>
但不可否認(rèn)，正是這些看似“糟糕的決定”，讓藥企有了繼續(xù)研發(fā)的沖動，也讓千萬阿爾茨海默癥患者看到了希望。
Aducanumab獲批后，禮來也不甘示弱地向前走了一小步。其發(fā)的阿爾茨海默癥藥物donanemab獲美國FDA授予突破性療法認(rèn)定。今年4月8日，Donanemab剛剛在中國申報臨床。
國內(nèi)藥企也在加速對阿爾茨海默癥新藥的研發(fā)中。
2月28日，先聲藥業(yè)（2096.HK）與德國公司Vivoryon宣布，雙方合作在中國開發(fā)的阿爾茨海默癥新藥SIM0408獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準(zhǔn)，在中國進(jìn)入臨床試驗。
新華制藥（000756.SZ）與沈陽藥科大學(xué)合作研發(fā)的OAB-14，已完成發(fā)現(xiàn)階段全部工作，如藥物設(shè)計、藥物初步毒性評價等。
此外，還有康弘藥業(yè)（002773.SZ）、長春高新（000661.SZ）等藥企都在阿爾茨海默癥領(lǐng)域有所布局。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年，阿爾茨海默病領(lǐng)域發(fā)生了74起融資事件。
盡管部分新藥獲批看似是“糟糕的決定”，場上的資本看似無情，但它們是患者唯一能抓的救命稻草。