文｜氨基財(cái)經(jīng)  方濤之

2021年，恒瑞醫(yī)藥罕見地開啟license in模式，其買下的第一款產(chǎn)品，是瓔黎藥業(yè)的PI3K抑制劑。能被老大哥一眼看上，PI3K抑制劑必然有魔力。

的確，作為發(fā)現(xiàn)超過30年的信號通路，PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）可能是扼住腫瘤的關(guān)鍵：在多個(gè)癌種中，都發(fā)現(xiàn)了PI3K信號通路異常激活。

廣譜性質(zhì)，作用范圍廣，市場期待必然不會太低。2014年，第一款PI3K抑制劑idelalisib獲批時(shí)，不少人認(rèn)定這將會是血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈。

一直以來，全球藥企對PI3K抑制劑熱情都很高。根據(jù)insight數(shù)據(jù)，目前僅在國內(nèi)，已有34個(gè)PI3K抑制劑項(xiàng)目。恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等頭部藥企管線中都能看到它的身影。

但現(xiàn)實(shí)總是充滿荊棘。2016年，idelalisib以驚人的速度達(dá)到銷售峰值：1.68億美元。距離成為重磅炸彈藥物，還差近8億美元。此后，銷量便一路下滑，2021年僅有6200萬美元收入。

不怪Idelalisib不努力，只怪PI3K靶點(diǎn)太“難纏”。過于復(fù)雜的機(jī)制，讓idelalisib在內(nèi)的PI3K抑制劑普遍存在副作用較大的風(fēng)險(xiǎn)。

即便是尚未獲批的產(chǎn)品，同樣面臨挑戰(zhàn)。近日，PI3K抑制劑更是因?yàn)榘踩源嬉桑現(xiàn)DA關(guān)閉了其通過單臂試驗(yàn)加速上市的大門。

在美國煽動(dòng)翅膀的黑天鵝，會對國內(nèi)造成什么影響尚不可知。但可以肯定的是，未來即便成功獲批上市，PI3K抑制劑的安全問題也會如同一把達(dá)摩克里斯之劍高懸在一眾國內(nèi)玩家頭頂。

從“綠碼”變“黃碼”，PI3K抑制劑接下來的上市難度，或許會變成地獄模式。國內(nèi)玩家也要小心了。

“綠碼”變“黃碼”，PI3K抑制劑審批收緊

作為新藥審批的風(fēng)向標(biāo)，F(xiàn)DA的每次會議都會給生物制藥行業(yè)帶來一場“地震”。

上一次FDA腫瘤藥物專家委員會關(guān)于信達(dá)生物PD-I的會議，引起了國內(nèi)PD-1出海的地震。而這次FDA會議的影響更廣，行業(yè)似乎要重新審視PI3K領(lǐng)域的機(jī)會與挑戰(zhàn)。

4月21日，F(xiàn)DA召開了腫瘤藥物專家咨詢委員。最終，專家們以16票贊成、1票棄權(quán)的結(jié)果決定，PI3K抑制劑的批準(zhǔn)需要基于隨機(jī)數(shù)據(jù)，而不是單臂臨床試驗(yàn)。

回過頭看，F(xiàn)DA之前批準(zhǔn)的四款PI3K抑制劑，均是基于單臂臨床數(shù)據(jù)。為什么如今FDA卻突然變臉，關(guān)上了PI3K抑制劑單臂試驗(yàn)加速審批的大門？

在回答這個(gè)問題之前，我們需要了解什么是單臂臨床試驗(yàn)。

正常情況下，隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）是評價(jià)藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但RCT需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力、財(cái)力。

對于一些具有突破性療法，或是針對一些高度未滿足的臨床需求的療法來說，可以采用單臂試驗(yàn)，即只有一個(gè)試驗(yàn)組，用歷史對照或真實(shí)世界研究作為外部對照進(jìn)行間接比較，以此來加速藥物的獲批，使得患者能夠盡早用上新藥。

雖然單臂試驗(yàn)的初衷是好的，但局限性也不能忽略。由于缺少對照組，在單臂試驗(yàn)中很難評估藥物的安全性問題。

更重要的是，判斷一款藥物是否有效，還是看這一藥物能否延長患者的總生存期，但這一金標(biāo)準(zhǔn)只能在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行評估。

而這，也是PI3K抑制劑單臂試驗(yàn)遭到FDA拒絕的原因所在。

之前憑借單臂試驗(yàn)獲批的PI3K抑制劑，在隨后的對照實(shí)驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)了bug。

根據(jù)FDA的簡報(bào)，在六項(xiàng)PI3K抑制劑在惰性NHL或CLL中的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，在PFS（無進(jìn)展生存期）有優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢的背景下，總 存期卻是下降的。

FDA初步判定這是由于PI3K抑制劑不良反應(yīng)所導(dǎo)致的。

PI3K抑制劑顯示出了顯著毒性，包括致命或嚴(yán)重感染、中性粒細(xì)胞減少癥、結(jié)腸炎、肝毒性、肺炎等等。在臨床試驗(yàn)中，高達(dá)65%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，更有高達(dá)85%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重（≥3 級）不良反應(yīng)。

科羅拉多大學(xué)胃腸內(nèi)科腫瘤學(xué)項(xiàng)目主任Christopher Lieu在這次會議中投了贊同票，他認(rèn)為，如果治療讓患者暴露在毒性之下，在沒有延長患者的生命長度基礎(chǔ)上，反而降低患者的生活質(zhì)量，這并不是真的幫助患者。

唯一投棄權(quán)票的ODAC成員是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Anthony Sung，他認(rèn)為未來無法預(yù)測，因此對可能會影響未來臨床發(fā)展的事情保持沉默?！叭绻磥黹_發(fā)的PI3K抑制劑擁有驚人的單臂數(shù)據(jù)，在那種情況下，我們還需要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)嗎？”

對此，F(xiàn)DA血癌部門主任Gormley回應(yīng)說，加速藥物開發(fā)，為患者提供新療法是共有期盼，前提是，必須保證產(chǎn)品的安全性和有效性。

如此一來，F(xiàn)DA做出關(guān)閉PI3K抑制劑單臂加速審批大門的選擇，也就不令人意外了。

難以避開的安全問題

事實(shí)上，PI3K抑制劑的不良反應(yīng)并非突然發(fā)現(xiàn)的。從研發(fā)開始，PI3K抑制劑就陸續(xù)被各種安全性問題的陰影所籠罩。

早在2016年，吉利德的PI3Kδ抑制劑就在臨床研究中出現(xiàn)過與感染相關(guān)導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件。在對于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的試驗(yàn)中，使用PI3K抑制劑聯(lián)合BR的死亡率為8%，而對照組聯(lián)合BR的死亡率僅為3%。這也使得吉利德不得不停止其臨床研究。

之所以PI3K抑制劑會有多種不良反應(yīng)，還要從其復(fù)雜的作用機(jī)制說起。

我們都知道，在人體中有著許多條信號通路，為人體的正?；顒?dòng)傳導(dǎo)信息。為了讓每條信號通路都能有條不紊運(yùn)轉(zhuǎn)，蛋白激酶/磷酸酶如同紅綠燈一般會對信號通路進(jìn)行調(diào)控。

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）便是調(diào)控PI3K-AKT-mTOR通路中的一個(gè)主要節(jié)點(diǎn)。

正常情況下，PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個(gè)細(xì)胞過程，包括代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖、生長和存活。但同時(shí)這一通路也被狡猾的癌細(xì)胞所利用，成為人類癌癥中最常見的失調(diào)通路之一。在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多個(gè)癌種中都觀察到了這條通路的異常激活。

因而，研究人員有了一個(gè)設(shè)想，通過切斷P13K這一信號燈來對抗癌細(xì)胞。但事情遠(yuǎn)沒有想象中那么簡單，PI3K家族龐大且在人體正常組織中也存在，貿(mào)然行動(dòng)很容易導(dǎo)致全身副作用。

具體來看，PI3K是由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成的復(fù)合物，PI3K抑制劑指的則是PI3K催化亞基的抑制劑。

PI3K可以分為I、II、III三類，其中與癌癥關(guān)系最大就是I類。Ⅰ類PI3K抑制劑又可以分為IA和IB型。

IA型PI3K的催化亞基為p110α、p110β、p110δ，IB型PI3K的催化亞基為p110γ。根據(jù)催化亞基的不同，這些PI3K被依次稱為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ，每一個(gè)亞型都是潛在的藥物靶點(diǎn)。

不同亞基的PI3K除了能夠在腫瘤增殖中發(fā)揮不同作用，也常與葡萄糖代謝、炎癥發(fā)生、免疫等多個(gè)疾病領(lǐng)域相關(guān)。比如，在正常組織中PI3Kα可響應(yīng)胰島素信號，參與血糖調(diào)節(jié)。

也正由于PI3K在細(xì)胞中廣泛存在，要想達(dá)到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，大劑量地對Ⅰ類PI3K一刀切抑制，勢必會影響到其他細(xì)胞的正常作用，帶來嚴(yán)重的副作用。

這一點(diǎn)在早期的臨床試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。由于對蛋白結(jié)構(gòu)及亞型缺乏深入了解，最早各大藥企主要開發(fā)的是Ⅰ類PI3K抑制（pan-PI3K），臨床出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒副作用，尤其引起的高血糖代謝等帶來劑量受限。

后來研究人員將PI3K抑制劑的研發(fā)重點(diǎn)放在了亞型特異性PI3K上。

其中，和B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)緊密聯(lián)系的PI3Kδ亞型特異性抑制劑率先取得突破。吉利德的PI3Kδ選擇性抑制劑idelalisib是第一個(gè)PI3K家族獲批藥物。目前獲批的PI3K抑制劑中除了Copanlisib，其他均屬于亞型特異性PI3K抑制劑。

但根據(jù)FDA此次會議披露的結(jié)果，在亞型特異性PI3K抑制劑中，安全問題仍然不可忽視。

前路艱難，國內(nèi)玩家加油

巨大的市場空間和臨床需求，重要的靶點(diǎn)通路，未達(dá)預(yù)期的藥物，一度讓PI3K賽道的創(chuàng)新藥研發(fā)充滿了想象空間。

但在安全問題的影響下，除了諾華的Alpelisib的PI3K抑制劑因機(jī)制不同得以幸免，其他四款PI3K抑制劑幾乎都慘淡收場。

吉利德的PI3Kδ抑制劑Idelalisib、拜耳的PI3Kα/δ抑制劑Copanlisib、Verastem的Duvelisib紛紛在最近一段時(shí)間內(nèi)撤回了幾項(xiàng)已獲批的臨床適應(yīng)癥。

TG Therapetics 的Umbralisib則在受到FDA調(diào)查，質(zhì)疑其會增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)后，也停止了針對慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的臨床。

可以說，已經(jīng)上市的PI3K抑制劑幾近團(tuán)滅。

需要注意的是，國內(nèi)也有不少玩家布局了PI3K抑制劑，對于它們來說，PI3K抑制劑研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)同樣增加。

隨著FDA態(tài)度的轉(zhuǎn)變，國內(nèi)對于PI3K抑制劑的審批是否會同步縮緊，需要畫上一個(gè)問號。

而對于布局了海外臨床的玩家，風(fēng)險(xiǎn)則更大。也有國內(nèi)玩家的PI3Kδ抑制劑，便在美國登記了臨床試驗(yàn)，采用的就是非隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

按照FDA現(xiàn)在的說法，未來PI3K抑制劑的獲批大概率需要追加一個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)。無論在時(shí)間還是金錢上，這都需要有更多的投入。

那么未來PI3K抑制劑想要上市，到底應(yīng)該怎么做？關(guān)于這一點(diǎn)，F(xiàn)DA的大佬Pazdur博士也給出了三點(diǎn)指導(dǎo)意見。

首先，提倡在早期臨床試驗(yàn)中通過穩(wěn)健件的劑量探索進(jìn)行仔細(xì)的劑量選擇（包括已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物）；

其次，應(yīng)避免將單臂試驗(yàn)作為監(jiān)管策略，而是采用隨機(jī)試驗(yàn)；

最后，全面收集和分析OS（總生存期）數(shù)據(jù)，以評估藥物對“最終安全終點(diǎn)”的影響。

事實(shí)上，F(xiàn)DA這次會議的意義并不僅限于關(guān)閉PI3K抑制劑單臂實(shí)驗(yàn)加速審批的大門。如果留心的話應(yīng)該不難發(fā)現(xiàn)，近期以來FDA動(dòng)作頻繁，例如勸退同質(zhì)化PD-1、提高對國內(nèi)PD-1出海要求等。也不難從其中感受到，F(xiàn)DA對于藥物的審批標(biāo)準(zhǔn)正在日益趨嚴(yán)。

而Pazdur博士給出的這三點(diǎn)意見，可參考性絕對不僅在于PI3K抑制劑。對于所有希望出海的藥企來說，這三條意見都極其具有參考價(jià)值。

FDA的標(biāo)準(zhǔn)從來都不是絕對標(biāo)準(zhǔn)，而是會隨著情況的變化而動(dòng)態(tài)調(diào)整。

這也意味著，未來FDA對于單臂試驗(yàn)的把控可能會更加嚴(yán)苛，畢竟有PI3K抑制劑的前車之鑒。而在臨床終點(diǎn)方面，如果FDA要求更多的藥物以O(shè)S做為終點(diǎn)，這無疑會使得藥企付出更多的金錢和時(shí)間，出海難度也大幅提升。

這也給國內(nèi)一眾尋求出海的藥企提了個(gè)醒，隨著FDA政策的不斷收緊，國內(nèi)藥企出海策略也需要隨之變動(dòng)。

而最好的應(yīng)對方法就是以最高標(biāo)準(zhǔn)要求自己，面對動(dòng)蕩的未來，未雨綢繆總是好的。畢竟在絕對的有效數(shù)據(jù)面前，F(xiàn)DA也沒有理由說不。