文｜動(dòng)脈新醫(yī)藥
著名風(fēng)投公司Flagship Pioneering曾提出一個(gè)問題：如果表觀遺傳學(xué)通過一個(gè)通用系統(tǒng)起作用，我們是否可以利用該系統(tǒng)來控制基因表達(dá)？
為驗(yàn)證此設(shè)想，F(xiàn)lagship Pioneering開啟了基因組控制的探索之旅，甚至于2017年推出一個(gè)全新的公司Omega Therapeutics，專注于探索表觀遺傳學(xué)和基因組控制，旨在將基因組醫(yī)學(xué)“提升到一個(gè)新的水平”。
自O(shè)mega成立以來，F(xiàn)lagship Pioneering 始終將其當(dāng)做“親兒子”一樣對(duì)待，在寄予厚望的同時(shí)也舍得為其花錢。在Omega推出表觀基因組編碼平臺(tái)后，F(xiàn)lagship Pioneering向其投入8500萬美元的B輪融資，又在不到一年的時(shí)間內(nèi)為其高達(dá)1.26億美元的C輪融資助力。
Flagship Pioneering 能對(duì)Omega如此重視，不僅僅是因?yàn)镺mega是其一手創(chuàng)建的公司，還因?yàn)榭吹搅薕mega在基因編輯領(lǐng)域的現(xiàn)有成果和未來潛力。
01、從作為藥物靶點(diǎn)的IGD入手構(gòu)建藥物開發(fā)平臺(tái)
Flagship Pioneering 首席執(zhí)行官兼 Omega Therapeutics 董事長 Nouber Afeyan 表示，當(dāng)決定成立Omega 時(shí)，團(tuán)隊(duì)就有一個(gè)長期愿景，即創(chuàng)建一個(gè)可控的藥物開發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)將識(shí)別新的表觀遺傳靶點(diǎn)并通過一種新的治療方法解決疾病。
可喜可賀的是，隨著研究的深入和持續(xù)，Omega實(shí)現(xiàn)了表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)的構(gòu)建，這一路走的艱辛但踏實(shí)。
以作為藥物靶點(diǎn)的IGD為起點(diǎn)
盡管人類所有細(xì)胞都共用一套遺傳密碼，但組織和細(xì)胞的不同身份及功能卻是由表觀遺傳調(diào)控決定，所以基因及其調(diào)控元件對(duì)于細(xì)胞正常行使功能極其重要。
大自然將基因及其調(diào)控元件組裝在一個(gè)稱為“絕緣基因組結(jié)構(gòu)域 (IGD，Insulated Genomic Domains) ”的保守 3D 結(jié)構(gòu)中，以控制基因表達(dá)。IGD包括單個(gè)或多個(gè)基因及其調(diào)控元件，是基因控制和細(xì)胞分化的根本結(jié)構(gòu)和功能單元，充當(dāng)人體生物學(xué)的"控制室"。
當(dāng)IGD的形狀發(fā)生變化或這些IGD中的基因失調(diào)時(shí)，疾病隨之發(fā)生。為逆轉(zhuǎn)這類表觀遺傳學(xué)機(jī)制引起的疾病，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因組的調(diào)控，Omega選擇從IGD入手進(jìn)行研究分析。
Omega首先結(jié)合生物學(xué)知識(shí)統(tǒng)計(jì)分析IGD的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能，利用專有算法和機(jī)器學(xué)習(xí)工具挖掘公司自己的數(shù)據(jù)庫以及公共數(shù)據(jù)庫，將大約15，000個(gè)人類IGD及其元素分類為基因組"郵編"，稱為EpiZips。
然后，Omega分析EpiZips在原始狀態(tài)和患病狀態(tài)之間的差異，為公司將IGD作為治療和潛在治愈疾病的藥物靶標(biāo)方案提供了信息。
前進(jìn)路上的一大突破，可編碼的表觀遺傳學(xué)藥物
Omega通過所發(fā)現(xiàn)的表觀基因組靶點(diǎn)，合理地設(shè)計(jì)和制造mRNA編碼的表觀遺傳學(xué)藥物。他們將其稱之為“OMEGA Epigenomic Controllers（OEC，表觀基因組控制器）”。
Omega從數(shù)千個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的全基因組DNA序列中，挑選能夠靶向IGD中特定表觀基因組的位點(diǎn)，通過OEC藥物精確調(diào)整IGD，特異性上調(diào)或下調(diào)基因組活性，使IGD恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)并正確行使功能，進(jìn)而持久調(diào)控單個(gè)或多個(gè)基因以治療和治愈疾病。
與直接干預(yù)DNA序列的基因治療方法相比，Omega研發(fā)的OEC藥物擁有高特異性、可調(diào)節(jié)性和治療或治愈嚴(yán)重疾病的持久性。
1.特異性：通過高性能計(jì)算，包括Omega多樣化的專有算法庫和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，公司已經(jīng)確定了數(shù)千個(gè)潛在的干預(yù)點(diǎn)，以靶向特定的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、IGD及其調(diào)控元件。
2.可調(diào)性：基因編輯或基因治療具有二元性且通常是永久性的效果，導(dǎo)致基因一直保持"打開"或"關(guān)閉"狀態(tài)，而Omega的OEC則能夠?qū)崿F(xiàn)同時(shí)單獨(dú)或多個(gè)基因表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)。
3.持久性：通過使用自然的表觀遺傳機(jī)制，實(shí)現(xiàn)可控的持久性效果。Omega可以按照需求制定OEC藥物的治療周期，使其持續(xù)幾天、幾周甚至幾個(gè)月。
難能可貴的是，OEC 在擁有可調(diào)性、持久性的同時(shí)，由于不干預(yù)DNA序列，在具有長久療效的同時(shí)也不會(huì)存在潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
成功構(gòu)建表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)
有了OEC，再加上一定數(shù)據(jù)支撐，Omega 以人類基因組的三級(jí)結(jié)構(gòu)及其伴隨的調(diào)控元件為基礎(chǔ)，利用IGD 的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能作為藥物靶點(diǎn)，創(chuàng)建了能特異性靶向IGD的表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)。
Omega的表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)是基于IGD在健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)下的不同表現(xiàn)，利用IGD的基因組“郵編”、疾病相關(guān)性和作用機(jī)制對(duì)IGD進(jìn)行表征，通過使用OEC藥物精確調(diào)節(jié)IGD，恢復(fù)單基因或多基因的表達(dá)至所需水平。
在調(diào)節(jié)IGD的過程中，靶向IGD序列的表觀遺傳學(xué)調(diào)控子可以精準(zhǔn)地調(diào)控一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平，從而靶向傳統(tǒng)療法難以靶向的靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)治療復(fù)雜疾病，以及通過重現(xiàn)發(fā)育時(shí)期的基因表達(dá)模式來驅(qū)動(dòng)細(xì)胞重編程和組織再生。
已構(gòu)建的表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)使Omega能夠解決和跨越以下領(lǐng)域的問題：
1、再生醫(yī)學(xué)：調(diào)控發(fā)育和成熟狀態(tài)的基因表達(dá)，以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞再生并恢復(fù)正常功能。
2、多基因疾病: 同時(shí)調(diào)節(jié)IGD內(nèi)或IGD中的多個(gè)基因。
3、腫瘤學(xué)：控制原癌基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)一些對(duì)不可成藥靶點(diǎn)的突破。
4、單基因疾?。杭m正罕見和非罕見單基因疾病的失調(diào)。
通過表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)平臺(tái)，Omega已經(jīng)在多種疾病模型中實(shí)現(xiàn)了OEC的體內(nèi)概念驗(yàn)證。
Afeyan 表示：“Omega的平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了可控和可調(diào)的表觀基因組編碼。它將為患者和醫(yī)生提供基因編輯和基因治療的治療替代方案。”
02、斥資8億元將“可編碼藥物治療癌癥”帶入臨床
2020年2月30日，Omega宣布完成1.26億美元（約合人民幣8.03億元）的C輪融資。所獲資金將用于將其候選藥物OTX-2002推向臨床，并推進(jìn)一系列其他臨床前計(jì)劃，包括繼續(xù)開發(fā)Omega 的藥物開發(fā)平臺(tái)和生產(chǎn)基地的建設(shè)。
2021年1月，Omega公布了首個(gè)候選藥物OTX-2002，也是業(yè)界首個(gè)可編碼的表觀遺傳藥物。
OTX-2002 是一種表觀遺傳控制器，可特異性調(diào)控 c-myc基因（MYC，核蛋白類癌基因）的表達(dá)，這是一種難以捉摸的原癌基因。在肝細(xì)胞癌（HCC）臨床前模型中，OTX-2002能顯著下調(diào)MYC的表達(dá)。
Omega已經(jīng)著手針對(duì)其主要候選藥物 OTX-2002 進(jìn)行 IND 支持研究。除此之外， Omega還有 8 個(gè)項(xiàng)目處于臨床前開發(fā)的不同階段。公司正在嘗試將藥物用于傳統(tǒng)方式未能成功解決的特定疾病，包括某些腫瘤適應(yīng)癥、肝病、嚴(yán)重炎癥、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。
由于大部分項(xiàng)目均處于臨床前階段，Omega并未向外界透露過多信息。但既然已經(jīng)有了第一款候選藥物OTX-2002珠玉在前，未來也會(huì)有更多成熟的藥物逐步進(jìn)入臨床。
除了原本的多條固有管線以外，Omega還時(shí)刻關(guān)注新型冠狀病毒肺炎的最新情況，希望結(jié)合公司自身的平臺(tái)和努力填補(bǔ) COVID-19 治療的空缺。
以往關(guān)于COVID-19 治療的大部分方式都是基于化學(xué)藥物，而Omega不同，Omega想要更進(jìn)一步。
因?yàn)镺mega專注治療由 IGD 的功能或結(jié)構(gòu)變化引起的疾病，而COVID-19正是在多基因 IGD 中引起細(xì)胞功能變化，導(dǎo)致細(xì)胞因子過表達(dá)，Omega旨在憑借其表觀基因組控制器減少這些細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到治療效果。
無論是Omega本身的產(chǎn)品管線還是在COVID-19方面的努力，都還處于向臨床邁進(jìn)的途中，我們相信也期待Omega未來在可編碼藥物有新的進(jìn)展。