文｜動脈新醫(yī)藥
幾乎每一種人類疾病都起源于細胞內，而小分子治療是最簡單易行的進入細胞的方法。
可以說小分子是現代制藥工業(yè)的基礎，但它們相對簡單的同時也意味著它們很難永久治愈或逆轉大多數疾病。
相比之下，蛋白質和核酸是復雜的分子，因其在基因編輯、基因治療、RNA干擾和mRNA治療等領域取得了突破性進展，而達到了顯著的治療效果。但讓蛋白質和核酸藥物安全抵達細胞內的精確靶標卻成了一大難題。
所以，將生物治療有效載荷精確輸送到體內的特定細胞中成了攻克生物療法的關鍵。
幸運的是，生物技術公司Sana Biotechnology通過利用名為fusogens的蛋白質，攻克了細胞內遞送這一難題。
01、直面細胞內遞送挑戰(zhàn)，由團隊成長到公司
在理想情況下，可以將蛋白質和核酸藥物的治療能力與小分子藥物的輸送廣度相結合，從而將蛋白質和核酸藥物輸送到特定細胞內達到治療效果。為了實現這一理想目標，需要在細胞內遞送方面取得突破。
細胞內遞送面臨兩個基本挑戰(zhàn)：首先，需要在體內所有細胞類型中找到特定的靶細胞類型；其次，需要克服在疏水細胞膜上沉積親水有效載荷分子的熱力學障礙。
而如今的細胞內遞送技術和2010年相比仍然沒有實質性的進步。大多數方法都是基于合成化學衍生的陽離子和可電離脂質納米顆粒來實現的。這些納米顆粒瞬間穿透細胞，以便將它們的貨物釋放到細胞的細胞質中，但是脂質納米顆粒幾乎都被高度內吞性細胞（例如巨噬細胞）不分青紅皂白地吞沒，導致只有少量的核酸“貨物”最終起效。
Sana的研究人員從細胞之間相互交換蛋白質、核酸甚至整個細胞器（如線粒體）的這種細胞內物質交換現象受到啟發(fā)。
2016年，由Geoffrey von Maltzahn博士和Jacob Rubens博士領導的Flagship Labs的創(chuàng)始團隊開始了一系列實驗，項目命名為FL39，旨在探索細胞內遞送生物學是否可以應用于解決蛋白質和核酸藥物遞送難題。
事實證明，細胞內遞送是由一類存在于膜囊泡和包膜病毒表面的獨特膜蛋白fusogens實現的。在細胞內，囊泡相互融合，使整個生物分子能夠特異、高效地進入細胞的另一個膜封閉區(qū)域。
關注到fusogens是因為發(fā)現其在解決細胞內遞送挑戰(zhàn)方面具有巨大潛力：首先，fusogens具有細胞特異性，可僅與顯示目標配體的細胞（例如表面受體，脂質或糖）融合。其次，fusogens還可以克服將兩個脂質膜結合在一起的排斥力，并在膜融合中實現接近85%的效率，其效率比陽離子脂質高100倍以上。
在此基礎之上，創(chuàng)始團隊利用生物信息學和初級搜索的組合，建立了第一個專有數據庫，其中包含不同物種所有功能和分支的20,000多種fusogens，并由此意識到fusogens可以被模塊化地重新編程，以潛在地靶向人體內的任何細胞類型。這一發(fā)現使利用fusogens解決細胞內遞送挑戰(zhàn)成為可能。
2016年晚些時候，FL39更名為Cobalt Biomedicine。 目標是開發(fā)Fusosome Therapeutics：第一個釋放細胞內療法全部潛力的生物藥物。Fusosome Therapeutics能夠將生物治療藥物直接輸送到細胞質中，還能以受體特異性的方式融合到細胞中，從而減少藥物的損耗，提高利用率。
Fusosome Therapeutics由兩部分組成：一是囊泡腔中的治療效應器，例如基因療法，基因編輯蛋白，mRNA或其他特定的生物分子；二是囊泡表面上的工程化引信原，作用是靶向并催化與特定細胞類型的融合。
到2018年年中，Cobalt團隊已發(fā)展到超過35人，也逐漸趨于成熟。團隊發(fā)現并設計了可以將有效載荷傳遞給五種細胞類型的技術，其特異性比其他技術（如脂質納米顆粒）高幾個數量級。
基于此進展，Von Maltzahn和Rubens開始尋找Fusosome Therapeutics開發(fā)所需的創(chuàng)業(yè)團隊，或許是命運使然，讓他們遇到了Sana。
彼時，Sana正在組裝干細胞、免疫沉默和制造技術的組合，這些技術都可以作為對Cobalt平臺的補充。
Cobalt和Sana于2019年初正式合并，繼續(xù)沿用Sana的名字。新公司擁有修復或替換體內任何細胞的綜合專業(yè)知識，并具有研究、開發(fā)和制造能力，支持細胞的體內和體外工程。
02、三個愿望即公司三個研發(fā)方向
Sana正在建立細胞和基因治療領域的差異化能力，希望找到對結局不良或當前無法治愈的患者進行治療的方法。因此在工作中，始終有三個愿望指導著Sana：
1.修復和控制體內任何細胞中的基因
Sana正在加大投資關于遞送和基因修飾能力的研發(fā)，以推進新穎的傳遞技術，其目標是能夠以特定、可預測和可重復的方式將任何有效載荷傳遞至任何細胞，最終達到重編細胞的目的，包括DNA、RNA和蛋白質，從而為下一代體內基因治療鋪平道路。
2.替換體內的任何細胞
即在體外大規(guī)模制造細胞以替換體內任何受損或缺失的細胞。干細胞生物學和免疫學的融合表明，通過技術能夠在體外將體內多能干細胞分化為免疫隱蔽的功能性細胞，從而取代體內缺失或受損的組織。基于免疫學專業(yè)知識，可將同種異體細胞（來自供體的細胞）或運載工具從免疫系統中隱藏起來，以使身體不會排斥或消除細胞和運載工具。
3.開發(fā)相應的技術，消除治療的障礙，讓Sana的療法成為可能
規(guī)?；?、經濟高效的制造解決方案，以及發(fā)現和開發(fā)新技術，使細胞和基因工程的應用范圍達到最大。Sana期望未來有更多的人使用其療法。
Sana的所有產品管線都基于這三個愿望展開，所以這不僅僅是Sana的三個愿望也是Sana的三個研發(fā)方向，更是Sana前進的目標，甚至Sana的核心技術也對應著這幾個愿望。
由第一個愿望為核心發(fā)展起來的體內療法，和以第二個愿望為核心發(fā)展起來的體外療法，均已取得巨大進展。
03、核心技術——體內療法和體外療法并重
Sana正在開發(fā)可以修復和控制細胞中基因或替換體內任何細胞的平臺。
從具體的療法來看，Sana的技術可以分為兩類，一類是體內療法，一類是體外療法。
體內療法（體內細胞工程）
Sana的體內細胞工程平臺旨在為患者提供當前基因療法無法解決的治療方案。
在體內療法方面，Sana期望使用其細胞編輯平臺，治療由于基因缺陷引起的遺傳病。其關鍵在于將細胞進行各種精準的基因編輯（編輯基因，編輯堿基，插入基因，控制基因表達等），并將這些細胞以任意載量送入人體內的任意一個部位。
成功的體內細胞工程依賴于三個核心組成部分：遞送、基因修飾和執(zhí)行。
遞送：以特定、可預測和可重復的方式向任何單元遞送任何有效負載的能力。Sana在此領域的早期重點是開發(fā)新技術和建立該領域的內部專業(yè)知識。
基因修飾：基因編輯、堿基編輯、基因插入和控制基因表達的能力都會影響多種疾病。Sana專注于建立該領域的內部專業(yè)知識，并與該領域的其他公司合作使用重要技術。
執(zhí)行力：制造一致且可擴展的產品，進行智能臨床試驗以及與所有利益相關者合作的能力對于將藥物帶給患者至關重要。
目前整個體內細胞工程管線均處于臨床前階段。Sana 計劃2022年提交體內 CAR-T IND，預計未來每年提交 2-3 個 IND。
體外療法（離體細胞工程）
在體外療法方面，Sana希望能將干細胞分化成臨床上所需要的各種細胞類型，用來替換體內的受損細胞，從而改變許多疾病的治療。
Sana的工作在于：通過細胞的特性，結合它們生存所需要的微環(huán)境，開發(fā)正確的細胞遞送技術，并在移植入人體后克服免疫排斥和細胞死亡等問題。
該領域的主要挑戰(zhàn)是大規(guī)模制造合適的細胞，然后讓它們植入，發(fā)揮作用并持續(xù)存在。而在這個領域制造有影響力的藥物需要在所有這些組成部分上取得成功。
植入= 開發(fā)正確的遞送系統，了解潛在的微環(huán)境，并確保細胞具有正確的特征
功能= 理解并可重復地制造所需的確切細胞
持續(xù)= 克服免疫排斥和細胞死亡
最具挑戰(zhàn)性的障礙是克服移植"非自身"細胞的免疫排斥反應。Sana已經組建了一支由該領域的專家學者組成的團隊，克服免疫排斥反應的成功將使細胞治療產品廣泛普及，目前的所有產品仍處于臨床前階段。
將干細胞分化為臨床所需的細胞類型有可能改變治療多種疾病的方式，細胞替代療法提供了將這一愿景變?yōu)楝F實的機會。也許我們可以等到那么一天，等到恢復心臟病患者的心肌、重塑帕金森病患者的神經元、修復肝炎患者的肝臟細胞都成為現實的一天。
如果說Sana的體內療法和體外療法是對標公司三個愿望的前兩個，那么對于第三個愿望的努力就可以體現在Sana 還致力于創(chuàng)新基因和細胞療法的大規(guī)模生產和分銷方式。
如今，Sana在劍橋、馬薩諸塞州、西雅圖和舊金山的工廠擁有200多名員工，公司擁有科學知識、創(chuàng)造力、嚴謹性和專有技術，通過治療細胞內疾病來改變醫(yī)學。
對于Sana來說，未來的路還很長，但是已經看到了星光。