文｜氨基財(cái)經(jīng) 林曉晨
作為近20年來(lái)首款獲批的阿爾茲海默癥（簡(jiǎn)稱AD）新藥，Aduhelm原本備受市場(chǎng)期待。
但在Biogen剛剛發(fā)布的一季報(bào)中，Aduhelm的銷售額卻僅為280萬(wàn)美元，遠(yuǎn)不及上市初期市場(chǎng)單季1600萬(wàn)美元的積極預(yù)期。
迫于經(jīng)營(yíng)壓力，今年3月Biogen開啟了一輪關(guān)于Aduhelm的裁員，希望借此節(jié)省5億美元的成本；4月22日Biogen又主動(dòng)撤回了Aduhelm在歐洲的上市申請(qǐng)。
同時(shí)，此前主推Aduhelm的CEO Michel Vounatsos也慘淡下臺(tái)。這些舉動(dòng)意味著，在Biogen的未來(lái)規(guī)劃中，似乎已經(jīng)沒(méi)有了Aduhelm的位置，
上市317天后，Aduhelm已經(jīng)瀕臨死亡，讓其成為距離打敗阿爾茲海默癥最近的“失敗者”。據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)在2018年的報(bào)告顯示，阿爾茨海默癥新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，如今這一比例或?qū)⒃俅翁嵘?/p>
無(wú)數(shù)藥企紛紛折戟，究竟為何AD會(huì)成為藥企的研發(fā)黑洞？Aduhelm商業(yè)化失敗又帶來(lái)怎樣的啟示呢？
心急的Biogen，遺憾的Aduhelm
在AD這個(gè)藥企研發(fā)“死亡谷”中，失敗似乎已經(jīng)成為一種很正常的事情。畢竟失敗率高達(dá)99.6%。
但Aduhelm的失敗卻充滿了遺憾，如果再給它一些時(shí)間，或許故事的結(jié)局就將完全不同。
Aduhelm并非毫無(wú)效果，它能夠有效地使阿爾茲海默癥患者的淀粉樣斑塊減少，而這也是它能夠獲得FDA批準(zhǔn)的原因。
今年3月，Biogen再次公布了Aduhelm的三期臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在以100mg /mL劑量靜脈注射Aduhelm近2年半后，試驗(yàn)患者的淀粉樣蛋白-β斑塊和血漿p-tau181兩個(gè)關(guān)鍵特征“顯著降低”。
即使如此，Aduhelm在商業(yè)化方面依然舉步維艱。究其原因在于很多醫(yī)生依然不相信Aduhelm能夠治療AD，絕大多數(shù)的醫(yī)生并不愿意開出Aduhelm的處方。這也使得Aduhelm銷量遠(yuǎn)不及市場(chǎng)預(yù)期。
尤其是今年1月13日，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）正式確認(rèn)，將對(duì)Aduhelm實(shí)行限制性覆蓋草案，CMS將僅為那些經(jīng)檢查后合格的臨床試驗(yàn)患者提供Aduhelm的醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋。
這也就意味著，Aduhelm幾乎失去了醫(yī)保覆蓋，患者人數(shù)將受到嚴(yán)格限制。雖然在去年底，Biogen已經(jīng)將Aduhelm的售價(jià)降低50%，由5.6萬(wàn)美元下調(diào)至2.8萬(wàn)美元，但這依然是很多普通美國(guó)家庭難以負(fù)擔(dān)的高昂費(fèi)用。
復(fù)盤Aduhelm上市后的表現(xiàn)，我們可以看到Biogen在Aduhelm的布局上有些操之過(guò)急，如果其能夠靜下心來(lái)進(jìn)一步完成后續(xù)臨床研究，那么Aduhelm或許能夠用數(shù)據(jù)來(lái)征服市場(chǎng)。
一方面，當(dāng)初Aduhelm獲得FDA的批準(zhǔn)上市本就充滿爭(zhēng)議。審批過(guò)程中，Aduhelm遭遇到FDA組委會(huì)的一致反對(duì)，但FDA力排眾議，認(rèn)為Aduhelm有可能顛覆如今阿爾茲海默癥的治療方式方才予以放行。
FDA組委會(huì)由行業(yè)內(nèi)的專家組成，專門處理FDA拿捏不準(zhǔn)的事項(xiàng)。不難看出，在業(yè)內(nèi)人眼中Aduhelm并不受待見(jiàn)。在當(dāng)時(shí)Biogen最正確的做法其實(shí)不是推進(jìn)Aduhelm商業(yè)化，而是想辦法說(shuō)服業(yè)內(nèi)專家們。
另一方面，Aduhelm上市背后實(shí)則是附帶條件的，那就是上市之后Aduhelm仍需進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以此來(lái)證明自身的實(shí)力。顯然FDA也希望Biogen能用數(shù)據(jù)征服專家們，但Biogen直到今年3月底，才向FDA交出了遲來(lái)的4期ENVISION試驗(yàn)的最終研究方案，并將于5月開始篩選患者。
沒(méi)有專家組的支持，缺乏臨床數(shù)據(jù)的支撐，Biogen就想將Aduhelm迅速商業(yè)化，這顯然有違常理。Aduhelm盡管擁有近20年首款獲批阿爾茲海默癥新藥的光環(huán)，但這卻并不能夠說(shuō)服謹(jǐn)慎的美國(guó)醫(yī)生們，畢竟在美國(guó)看病是一個(gè)大事。
歸根到底，Aduhelm緩解的是淀粉樣蛋白-β斑塊的情況，但這種淀粉斑塊到底是不是阿爾茲海默癥的誘發(fā)因素，依然存在爭(zhēng)議，尤其是之前很多藥企接連在這一路線失敗的情況下。
Aduhelm現(xiàn)在缺少的不是商業(yè)化能力，而是切實(shí)可行的臨床數(shù)據(jù)，只有最終的療效才能驗(yàn)證它的有效性。
神秘的阿爾茲海默癥
美國(guó)醫(yī)生們的謹(jǐn)慎不無(wú)道理，因?yàn)闀r(shí)至今日AD身上依然充滿神秘。
1906年11月3日，在德國(guó)西南部第37屆精神病學(xué)家會(huì)議上，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫(yī)生，向世界報(bào)告了一種全新的精神疾病。
他在精神病醫(yī)院當(dāng)助理的時(shí)候，記錄了一位名叫奧古斯特的50歲女子的病情，當(dāng)時(shí)她出現(xiàn)了偏執(zhí)、失眠、記憶障礙、攻擊性和神經(jīng)錯(cuò)亂等精神疾病，并在患病5年后就去世了。
后來(lái)對(duì)奧古斯特的尸檢中，阿爾茲海默發(fā)現(xiàn)她的腦組織中出現(xiàn)了明顯的淀粉斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而這也是AD被發(fā)現(xiàn)的開端。
隨后幾年中，阿爾茲海默又發(fā)表了三個(gè)病例，并在1911年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“僅斑塊”的患者，后來(lái)淀粉斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)被證實(shí)為同一疾病的不同階段。
人們對(duì)于AD的了解從這里開始，但也停留于此。時(shí)至今日，AD依然是世界上最困難的疾病之一，醫(yī)療界對(duì)于它的發(fā)病原理依然知之甚少，大多數(shù)醫(yī)療手段都是通過(guò)觀測(cè)病人的特征來(lái)判斷發(fā)病原因。
例如，以Aduhelm為代表的“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”正是AD最典型的病例特征，同時(shí)也是最主流的病理假說(shuō)。
正常人的大腦中，存在一種大蛋白淀粉樣前體蛋白（APP），它被專門的酶所切割成β-淀粉樣蛋白和其他短鏈淀粉樣蛋白，不會(huì)有任何的影響。但隨著時(shí)間推移，人腦中對(duì)于APP的處理效率下降，從而逐漸形成積累，也就形成了斑塊。
遺傳學(xué)家John Hardy發(fā)現(xiàn)，很多AD患者出現(xiàn)基因突變，導(dǎo)致APP被切割后的β-淀粉樣蛋白變得更粘稠或更豐富，而他們也更容易患上AD。這就是“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”。
根據(jù)這種假說(shuō)，理論上人類只要阻止β-淀粉樣蛋白積累引起的觸發(fā)事件，也就可以阻止AD的發(fā)生。但藥物的研發(fā)并非說(shuō)起來(lái)那么簡(jiǎn)單，在這一路線上失敗的藥企不勝枚舉。
追根溯源，“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”實(shí)則存在兩種治療路線：抑制路線和清除路線。
抑制路線主要是通過(guò)阻斷APP的切割酶，以此來(lái)減少β-淀粉樣蛋白的生成，從而達(dá)到降低斑塊的目的。但很可惜，眾多針對(duì)于β-分泌酶的臨床試驗(yàn)都以失敗告終，最終這一路線的最大推手輝瑞，也在2018年宣布退出AD領(lǐng)域。
清除路線則采用免疫療法，分為主動(dòng)免疫療法和被動(dòng)免疫療法兩種類型。主動(dòng)免疫療法通過(guò)注射Aβ抗原，從而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，但大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，這種做法存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
目前較為成功的是被動(dòng)免疫療法，也就是通過(guò)向患者注入Aβ抗體來(lái)直接清除β-淀粉樣蛋白，從而避免斑塊的形成。Aduhelm正是這種療法的代表，同樣與其有相同路線的還有羅氏、禮來(lái)等公司。
國(guó)內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707是為數(shù)不多進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)AD新藥，同樣采用的是“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”的被動(dòng)免疫療法。
Aduhelm失敗讓藥企研發(fā)回歸理性
日漸式微的Aduhelm雖然充滿遺憾，但也并非完全的失敗。
從Biogen持續(xù)發(fā)布的三期臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)中，我們可以看到Aduhelm的數(shù)據(jù)依然是存在積極意義的，甚至可以說(shuō)Aduhelm已經(jīng)達(dá)到了設(shè)計(jì)之初的目的。
之所以Aduhelm不被醫(yī)生們接受，是因?yàn)锽iogen急于商業(yè)化的態(tài)度，如果Biogen能夠利用率先獲批優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步夯實(shí)臨床數(shù)據(jù)，那么相信Aduhelm是能夠獲得市場(chǎng)認(rèn)可。
但Biogen卻在獲批的第一時(shí)間就急于搶占市場(chǎng)，似乎想在羅氏和禮來(lái)之前，吃掉整個(gè)300萬(wàn)AD患者的大蛋糕，從而忽略了業(yè)界的觀點(diǎn)。
商業(yè)化遇阻，并不意味著Aduhelm沒(méi)有療效，而是Biogen的戰(zhàn)略失敗。勇闖“死亡谷”的Biogen和Aduhelm仍值得被記住。
換一個(gè)角度看，Aduhelm商業(yè)化失敗，對(duì)于整個(gè)AD行業(yè)發(fā)展來(lái)說(shuō)并非壞事。如果Aduhelm順利大賣，那么反而會(huì)打擊其他幾家醫(yī)藥公司的研發(fā)積極性，向市場(chǎng)傳遞市場(chǎng)能力大于研發(fā)能力的錯(cuò)誤訊號(hào)。
當(dāng)然，在沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證之前，我們并不能說(shuō)“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”就是AD的正解。除出現(xiàn)淀粉斑塊外，AD患者中還會(huì)出現(xiàn)Tau 蛋白異常、鐵元素超負(fù)荷、血管結(jié)構(gòu)改變、胰島素含量過(guò)高等現(xiàn)象，并由此誕生了Tau 蛋白假說(shuō)、鐵離子紊亂假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)等路線。
不難發(fā)現(xiàn)，Aduhelm商業(yè)化失敗的癥結(jié)并不在于路線本身，而是并沒(méi)有經(jīng)過(guò)足夠的臨床積淀。
或許在未來(lái)幾年中，就會(huì)出現(xiàn)其他路線的AD新藥，如“Tau 蛋白假說(shuō)”等。但即使如此，“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”也是目前為止距離成功最近、最主流的研發(fā)路線。
對(duì)于藥企而言，并不需要為Aduhelm的商業(yè)化失敗而沮喪。當(dāng)一個(gè)行業(yè)被資本過(guò)度關(guān)注，就會(huì)發(fā)生類似于Aduhelm這樣商業(yè)化重于研發(fā)的事情。
Aduhelm商業(yè)化遇阻不意味著沒(méi)有療效，“Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)”也沒(méi)有被證偽。它的失敗，只不過(guò)是讓人類對(duì)于AD的研究又重新回歸了理性而已。