文｜氨基財經(jīng)  方濤之

PD-(L)1之后，人人都在翹首以盼下一個免疫檢查點的重磅炸彈。TIGIT曾被寄予厚望。

雖然單藥效果不佳，但它或許可以與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1＞2的效果。一時間，在國內(nèi)外有頭有臉的藥企管線中，都能看到TIGIT單抗的身影。

其中，羅氏的TIGIT單抗在全球研發(fā)進度最為靠前。作為TIGIT單抗領域的領頭羊，羅氏tiragolumab的任何進展，也都被視為風向標。

但最近，羅氏的TIGIT單抗頻頻傳出負面消息，從3月份針對廣泛小細胞肺癌患者一線治療臨床三期失敗，再到今天針對高PD-1表達人群的非小細胞肺癌患者一線治療失敗。

如果說小適應癥小細胞肺癌適應癥失利還情有可原，但大適應癥非小細胞肺癌不明朗的前景，無疑要讓我們警惕了。

TIGIT靶點的未來，也在接連失敗的陰影下，變得撲朔迷離。

一個殘酷的現(xiàn)實是，曾經(jīng)帶給藥企榮耀和希望的TIGIT單抗，在未來有可能會成為負資產(chǎn)。

被寄予厚望的下一個PD-1

在不少藥企眼中，TIGIT是有潛力成為下一個PD-1的靶點。但實際上，與PD-1相比，TIGIT要年輕得多。

2009年，TIGIT靶點才由羅氏子公司基因泰克研發(fā)團隊發(fā)現(xiàn)。彼時藥物研發(fā)的寵兒是PD-（L）1，TIGIT并未吸引太多關注的目光。

近幾年來，隨著PD-1藥物走向成熟，藥企開始尋找能夠開啟免疫治療2.0時代的新靶點，TIGIT才被重新關注起來。

TIGIT屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細胞（T細胞）和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的免疫檢查點蛋白，TIGIT能夠抑制這些免疫細胞發(fā)揮作用。

通過阻斷TIGIT/PVR通路，TIGIT抗體既能解除T細胞的抑制，又能解除NK細胞的抑制，可以說是一箭雙雕。

然而，從理論到臨床，TIGIT單抗卻并未發(fā)揮出想象的效果。在臨床試驗中，作為單藥TIGIT抗體幾乎無效。

好在，TIGIT并未就此被判處“死刑”。

雖然單藥療效不佳，但TIGIT單抗展示出1+1＞2的效果。具體來說，TIGIT單抗與PD-(L)1聯(lián)用能夠提高藥效，還能夠降低毒副作用。

TIGIT單抗的命運也因此開始改變。在與PD-L1聯(lián)用的臨床試驗中，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法的效果堪稱一鳴驚人。

2021年，羅氏公布在PD-L1高表達（TPS≥50%）人群中，PD-L1+TIGIT一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)：

PD-L1聯(lián)合TIGIT單抗與PD-L1單藥相比，前者ORR（客觀緩解率）為69%，后者僅為24.1%；mPFS（中位無進展生存期）分別為4.1個月VS 16.6個月；DOR（中位緩解持續(xù)時間）為8.2個月 VS 15.7個月。

也就是說，TIGIT聯(lián)合療法幾乎將患者的生存期延長了近一年時間。

要知道，PD-1針對非小細胞肺癌一直都存在著有效率低的問題，而通過TIGIT和PD-(L)1聯(lián)用，這一問題似乎得到了解決。

由此，年輕的TIGIT靶點，成為了藥企眼中的香餑餑。但遺憾的是，TIGIT單抗聯(lián)合PD-L1療法的優(yōu)秀臨床表示，沒能延續(xù)下去。

接二連三的“失利”

雖然前期臨床數(shù)據(jù)不錯，但在后期的臨床中，TIGIT靶點出現(xiàn)了接二連三的失利。

就在一個多月前，羅氏宣布TIGIT單抗聯(lián)用PD-L1沖擊廣泛期小細胞肺癌一線療法臨床失敗失敗。

PD-L1+TIGIT+化療作為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的三期臨床試驗結果，在490例入組患者中，試驗組PD-L1+TIGIT+化療與對照組化療相比，兩個主要終點PFS和OS都未達到。

也就是說，二者聯(lián)用既不能提高患者的總生存期，也無法控制腫瘤的進展。

不過，廣泛期小細胞肺癌一直是肺癌領域中一塊兒難啃的骨頭，自上世紀80年代起至今，SCLC的治療一直未取得突破性進展。

更重要的是，廣泛小細胞肺癌患者群體在肺癌中占比較小，因而這次失敗并沒有完全澆滅藥企對TIGIT單抗的期待。

更多的人在期待著，TIGIT單抗聯(lián)合療法能在NSCLC的治療上傳來好消息。但往往希望越大，失望也越大。

今天（5月11日），羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC的三期臨床，未達到主要終點無進展生存期。

雖然另一個主要終點總生存期尚未成熟，但通常來說，總生存期這一主要終點難度更大。在無進展生存期沒有達到終點的情況下，總生存期大概率也難以達到終點。

并且，與上一次失利不同的是，這一次的失利可謂打擊巨大。首先，這是針對非小細胞癌患者。要知道非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，發(fā)病率占肺癌總數(shù)的85%左右；

其次，是針對PD-L1高表達（大于等于50%）的患者。通常來說，PD-L1表達量越高，PD-（L）1抑制劑的效果也會越好。高表達患者的失利，顯然給TIGIT的前景蒙上了一層陰影。

綜合這兩點來看，在肺癌主要戰(zhàn)場上表現(xiàn)不佳，無疑會極大影響行業(yè)對TIGIT靶點成藥的信心。

當然，tiragolumab暫未被宣判死刑。羅氏表示將等待OS分析結果，在此之前，研究持續(xù)推進。同時，tiragolumab針對NSCLC和其他癌種的臨床開發(fā)計劃仍將繼續(xù)推進。

但無論如何，市場對TIGIT靶點的未來，勢必要多一層憂慮。畢竟，羅氏的TIGIT單抗是全球范圍內(nèi)進度最為領先的，此前其臨床試驗也是最令人期待的。

如今，經(jīng)歷一次次失敗后，人們對于TIGIT靶點的信心已經(jīng)所剩無幾，TIGIT會成為下一個IDO抑制劑嗎？

在不少人心里，這個問題的答案或許已經(jīng)發(fā)生改變。

警惕TIGIT成為負資產(chǎn)

作為最有可能開啟免疫治療2.0時代的靶點之一，在不少國內(nèi)外藥企的管線中都能看到TIGIT單抗的身影。

全球范圍內(nèi)，目前至少已有10條研發(fā)管線推進到臨床試驗階段，背后不乏羅氏、百時美施貴寶、默沙東等頭部大藥企的身影。

國內(nèi)市場，百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、信達生物、君實生物、百奧泰、天境生物、康方生物等藥企也已紛紛入局，不少藥企更是大手筆投入TIGIT靶點研發(fā)：不僅是單抗，更有雙抗等前沿療法。

2021年12月，百濟神州更是以29億美元的價格將自家TIGIT單抗的海外權益給了諾華，刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的記錄。

可以說，在此之前，藥企管線中有TIGIT單抗絕對是一個加分項。

但如今，隨著TIGIT單抗的多項臨床試驗失利，市場對于TIGIT靶點的未來預期或許要大打折扣了。

最壞的情況是，TIGIT靶點重蹈當年IDO抑制劑的覆轍，藥企對于TIGIT單抗的研發(fā)投入都打了水漂。

對于國內(nèi)外藥企而言，這都將是一個慘烈的結局，TIGIT單抗也將由此成為一項負資產(chǎn)。

不過，這是最壞的情況，也不排除有好的情況。比如，國內(nèi)藥企能夠成功超車，在TIGIT靶點領域做出first in class藥物。

毫無疑問，后者的難度不小。畢竟，在國內(nèi)藥物研發(fā)中，這樣的例子實屬罕見。

那么，TIGIT靶點的未來究竟會駛向哪一種結局？我們繼續(xù)看下去。