記者 | 牛其昌
作為新冠防治產(chǎn)業(yè)鏈的“最后一塊拼圖”，首款國產(chǎn)新冠口服藥究竟花落誰家，無疑是近期市場最為關(guān)注的焦點。
真實生物“一女三嫁”，讓新華制藥（000756.SZ）、華潤雙鶴（600062.SH）、奧翔藥業(yè)（603229.SH）經(jīng)歷了一波暴漲行情。隨后，三家公司紛紛發(fā)布風險提示公告，強調(diào)阿茲夫定抗新冠病毒適應(yīng)癥臨床試驗結(jié)果尚未公開發(fā)布，且尚未獲得國家藥監(jiān)局批準，與真實生物的合作存在一定市場風險。
這則提示公告一發(fā)出，上述三家上市公司股價紛紛回調(diào)。5月16日，華潤雙鶴、奧翔藥業(yè)盤中一度跌停，截至收盤時跌幅分別達9.92%和10.00%，此前走出“十一連板”的新華制藥盤中跌幅也一度超過8%。以華潤雙鶴為例，短短三個交易日內(nèi)的股價跌幅超過18%，總市值距離前期高點也已蒸發(fā)超過80余億元。
盡管包括真實生物阿茲夫定在內(nèi)的多個國產(chǎn)新冠口服藥已進入臨床三期階段，市場熱度不減，但有病毒學專家對其能否最終獲批上市仍然持懷疑態(tài)度。分析人士質(zhì)疑，其存在借助抗新冠藥物概念“炒作”和“淘金”的嫌疑，需注意規(guī)避藥物研發(fā)進展和臨床數(shù)據(jù)結(jié)果不及預(yù)期的風險。
造勢與爆炒
目前來看，新冠口服藥物領(lǐng)域僅有輝瑞的Paxlovid以及默沙東的Molnupiravir獲批上市，國產(chǎn)新冠口服藥尚是市場空白。在新冠檢測概念股熱潮后，市場目光開始聚焦新冠防治產(chǎn)業(yè)鏈的這塊“最后拼圖”。
新冠口服藥之所以被寄予厚望，在于小分子藥物作為新冠治療的重要手段，其作用于病毒進入細胞內(nèi)的各個環(huán)節(jié)，受變異株突變影響小，具有對變異株普遍有效的潛力，還具有給藥方便、生產(chǎn)儲存運輸成本低等優(yōu)勢。
國金證券表示，看好其在新冠治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景。分析認為，輝瑞的Paxlovid在國內(nèi)已獲批上市，后續(xù)國內(nèi)企業(yè)小分子藥物研發(fā)布局豐富，研發(fā)進度較為領(lǐng)先的普克魯胺、阿茲夫定、VV116，預(yù)計二季度有更多臨床數(shù)據(jù)讀出，研發(fā)早期的候選藥物數(shù)量眾多，預(yù)計今明兩年國內(nèi)將迎來多個國產(chǎn)小分子藥物的上市。
全球已獲批上市的兩款新冠口服藥：默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid，其中輝瑞的Paxlovid已經(jīng)臨時納入醫(yī)保支付范圍，售價為2300元/盒。西南證券預(yù)計，全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元，折合人民幣近千億元。
國內(nèi)方面，僅有真實生物的阿茲夫定、君實生物（688180.SZ）的VV116以及開拓藥業(yè)（09939.HK）的普克魯胺處于臨床三期。業(yè)內(nèi)普遍認為，首款國產(chǎn)新冠口服藥基本鎖定在這三款藥物中。
界面新聞注意到，在國內(nèi)眾多藥企參與研發(fā)的新冠口服藥中，由河南真實生物科技有限公司（下稱“真實生物”）所持有的阿茲夫定，成為近期資本市場爆炒的“寵兒”。
界面新聞此前曾報道，阿茲夫定（Azvudine）原本是一款由鄭州大學和河南省分析測試研究中心研制的治療艾滋病的藥物，由河南師范大學教授?？寺暑I(lǐng)團隊研制成功。2021年7月獲批上市用于治療HIV，成為我國首款真正擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒的藥物，相關(guān)專利由其藥品上市許可持有人真實生物持有。
目前，阿茲夫定新增臨床試驗為抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥，屬于“老藥”新用。從作用靶點來看，阿茲夫定作用于RdRp（RNA聚合酶），與輝瑞的Paxlovid作用于3CLpro（3C-like protease ）不同，但與默沙東的Molnupiravir相似。
在4月16日舉行的中國醫(yī)學發(fā)展大會上，中國醫(yī)學科學院學部委員、中國工程院院士蔣建東重點報告了阿茲夫定在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)情況和進展，稱該藥物治療新冠輕重癥都非常有效。
蔣建東稱，患者口服阿茲夫定后3-4天核酸轉(zhuǎn)陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院。此外，阿茲夫定對多日用其他藥物無效的病人同樣有效，且與其他新冠藥物不同，阿茲夫定對重癥與輕癥患者的治療效果相似。
資料顯示，阿茲夫定治療新冠攻關(guān)組由真實生物主持，中國醫(yī)學科學院負責藥理、藥效和藥代研究。其中，中國醫(yī)學科學院院長王辰院士負責臨床研究，不乏北京地壇醫(yī)院、武漢中南醫(yī)院等10多家醫(yī)院參與其中。
根據(jù)真實生物官方微信公眾號發(fā)布的消息，2020年10月，Nature子刊發(fā)表阿茲夫定治療新冠病毒肺炎的最新進展，初步臨床研究結(jié)果表明，阿茲夫定治療新冠病毒的療效顯著，能顯著縮短病人的核酸轉(zhuǎn)陰時間、治療時間和住院時間。目前，阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗正在中國、巴西和俄羅斯加速推進中。
真實生物CEO杜錦發(fā)也曾確認阿茲夫定正在中國、巴西、俄羅斯開展三期臨床的消息，稱很快會有不錯的結(jié)果出來。“如果效果理想，我覺得核苷類藥物口服、低成本的優(yōu)勢，將對之后的疫情防控提供幫助?！?/span>
4月20日，真實生物在證券時報舉辦的“2021藥物創(chuàng)新濟世獎年度評選”中還獲得兩項大獎：阿茲夫定片獲評“年度藥物創(chuàng)新成就獎”；阿茲夫定研發(fā)團隊獲評“年度十大藥物創(chuàng)新研究團隊”。
對此，真實生物方面稱，根據(jù)初期臨床試驗，阿茲夫定顯示出顯著的抗新冠病毒活性。目前，真實生物正全力以赴，爭取盡快推進阿茲夫定治療新冠肺炎藥物上市。
隨著市場盛傳阿茲夫定三期臨床“揭盲”越來越近，一些投資者將其視為首款國產(chǎn)新冠口服藥最有力競爭者。
任何一絲風吹草動都能會觸動市場神經(jīng)，但凡能夠“傍上”真實生物的上市公司都成了市場炒作的熱點。4月26日至5月10日，新華制藥、華潤雙鶴、奧翔藥業(yè)先后“官宣”與真實生物達成合作協(xié)議，合作內(nèi)容涵蓋了阿茲夫定的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷等多個方面。
這些消息反映在二級市場的效果立竿見影。其中，新華制藥走出一波“十一連板”，股價漲幅超過1.5倍，成為近期A股市場的第一大妖股；最早與真實生物傳出“緋聞”的華潤雙鶴，自3月23日以來，股價也已翻倍，市值突破300億元；奧翔藥業(yè)在與真實生物的傳聞坐實之前，就已連續(xù)兩個交易日漲停，股價一度創(chuàng)出93.88元/股的歷史新高。
真實生物資本局
讓A股市場瘋狂的真實生物究竟是家怎樣的公司？
天眼查APP顯示，真實生物成立于2012年，是一家集研發(fā)和生產(chǎn)為一體的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要致力于抗病毒和抗腫瘤藥物、心腦血管以及肝臟疾病等治療藥物的研發(fā)。
真實生物由河南省平頂山市起家，注冊資本8億元，實繳資本1000萬元。該公司最終受益人為“王琳”，由一家名為“Genuine Biotech HK Limited”的香港企業(yè)100%控股。盡管上述股東信息無法進一步穿透，但透過真實生物的融資信息也可看到其背后的資本布局。
界面新聞梳理發(fā)現(xiàn)，目前真實生物已經(jīng)完成A、B兩輪融資，其中均有“倚鋒資本”的身影。
2020年11月10日，真實生物分別與深圳市倚鋒投資管理企業(yè)、金百臨（香港）資產(chǎn)管理有限公司進行A輪融資簽約，融資將用于創(chuàng)新藥技術(shù)研發(fā)及市場拓展等。值得一提的是，阿茲夫定彼時尚未被提及用于新冠治療。
2021年8月26日，真實生物宣布完成一億美元B輪融資，本輪戰(zhàn)略融資由倚鋒資本、盈科資本領(lǐng)投，迪賽諾、亞商資本、富強金融跟投，融資資金將用于產(chǎn)品研發(fā)、臨床項目注冊和已獲批上市的全球首個雙靶點抗艾滋病1類新藥阿茲夫定的商業(yè)化拓展等。
此時，真實生物在對阿茲夫定的介紹中，除了提到抗艾滋病毒之外，還提出該藥具有廣譜抗病毒、抗癌癥作用，在抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等方面都有顯著效果。
在完成B輪融資后，真實生物CEO杜錦發(fā)直言，“真實生物趕上了中國創(chuàng)新藥最好的時代，完成B輪融資后，我們也將啟動港股IPO的進程?！?/strong>
倚鋒資本董事長朱晉橋則表示，阿茲夫定的獲批上市，證明了真實生物強大的研發(fā)能力與執(zhí)行能力。目前，真實生物多個藥物的臨床開發(fā)均在有序快速推進，整體發(fā)展策略非常契合當前醫(yī)藥行業(yè)的政策取向和發(fā)展趨勢，期待公司在未來逐步成為中國乃至全球領(lǐng)先的創(chuàng)新藥企業(yè)。
投資者對“倚鋒資本”或許并不陌生。公開資料顯示，倚鋒資本是國內(nèi)最早的一批生物醫(yī)藥專業(yè)投資機構(gòu)，投資團隊由一批來自國內(nèi)外頂尖院校的生物醫(yī)藥專業(yè)博士組成，專注于全球生物醫(yī)藥VC/PE投資。
據(jù)《證券時報》報道，截至目前，倚鋒資本投資的46個醫(yī)療健康領(lǐng)域項目無一失敗。尤其是科創(chuàng)板首批100家申報企業(yè)命中微芯生物（688321.SH）、普門科技（688389.SH）兩家公司后，倚鋒資本聲名鵲起，開始受到更多人的關(guān)注，而亞盛醫(yī)藥（06855.HK）、前沿生物（688221.HK）、和元生物（688238.SH）、和鉑醫(yī)藥（02142.HK）等，也是其頗具代表性的投資企業(yè)。
作為倚鋒資本的創(chuàng)始人兼董事長，朱晉橋曾表示，其第一桶金便是投資邁瑞醫(yī)療（300760.SZ）所得，“賺了第一桶金后覺得這個事情可以繼續(xù)當成一輩子的事業(yè)來干”。目前倚鋒資本的投資領(lǐng)域主要圍繞醫(yī)藥公司（占70%左右）和醫(yī)療器械公司（占比約30%），投資團隊盡管只有20多人，但“醫(yī)”和“藥”有兩個團隊在做研究，均是海歸背景的專業(yè)人士。
談及投資之道，朱晉橋直言，“投資不能什么火熱就做什么，投資生物醫(yī)藥要堅持真正的價值投資，既要保持高度的專注力，也需要洞察未來的前瞻性”。
除了參與兩輪融資的倚鋒資本，B輪領(lǐng)投的盈科資本背后的上市公司也隨著公開信息逐漸浮出水面。
5月10日，在被問及是否間接投資了真實生物時，福建省國際貿(mào)易龍頭三木集團（000632.SZ）在互動平臺表示，控股子公司青島盈科匯金投資管理有限公司（下稱“青島盈科”）使用自有資金，通過杭州泰富盈瑞創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）（下稱“杭州泰富盈瑞”）參投了真實生物。
據(jù)悉，三木集團持有青島盈科50.5038%股份，該公司使用自有資金認購了杭州泰富盈瑞不超過5000萬元的份額，杭州泰富盈瑞投資真實生物約為人民幣1000萬元。三木集團表示，由于杭州泰富盈瑞也同時投資了其他醫(yī)藥相關(guān)項目，具體投資收益視杭州泰富盈瑞整體對外投資情況而定。
截至5月16日收盤，三木集團已經(jīng)收獲“七天六板”，5月份以來的累計漲幅超過70%。
與此同時，主業(yè)為研發(fā)、生產(chǎn)、銷售汽車電子電器零部件產(chǎn)品的奧聯(lián)電子（300585.SZ）也回應(yīng)投資者稱，公司受讓的淄博盈科陽光藍一號創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）目前已經(jīng)向河南真實生物投資2000萬元。
界面新聞注意到，4月29日晚間，奧聯(lián)電子披露《關(guān)于受讓合伙企業(yè)基金份額暨關(guān)聯(lián)交易的公告》，公司擬以自有資金2500萬元受讓盈嘉科達投資有限公司（下稱“盈嘉科達”）持有的淄博盈科陽光藍一號創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）（下稱“淄博盈科”）24.2799%份額，公司與盈嘉科達同時受公司實際控制人錢明飛控制的盈科創(chuàng)新資產(chǎn)管理有限公司控制。
在回復深交所的關(guān)注函中，奧聯(lián)電子表示，此次受讓由董事長陳光水提案，經(jīng)董事會及監(jiān)事會會議審議通過。標的基金投資方向主要為：圍繞創(chuàng)新醫(yī)藥、醫(yī)療器械、精準醫(yī)療、醫(yī)學診斷、新興醫(yī)療科技與服務(wù)等生物醫(yī)藥及醫(yī)療大健康產(chǎn)業(yè)，以及擁有關(guān)鍵核心技術(shù)的新興產(chǎn)業(yè)的非上市企業(yè)或項目。基金的盈利模式為，主要通過IPO方式、并購重組、回購等方式退出并且實現(xiàn)盈利。
有意思的是，上述關(guān)注函回復中還提及了真實生物的財務(wù)狀況：根據(jù)企業(yè)提供的未經(jīng)審計的2021年一季度（注：此處為筆誤，應(yīng)為2022年）主要財務(wù)數(shù)據(jù)，2022年一季度企業(yè)僅實現(xiàn)營業(yè)收入17.34萬元、凈利潤為-5583.80萬元；截止2022年3月底，企業(yè)總資產(chǎn)為6.02億元、凈資產(chǎn)為-4.55億元。
界面新聞記者撥打真實生物官方微信公眾號提示的公司聯(lián)系電話，卻發(fā)現(xiàn)該號碼并不存在。
此外通過股權(quán)穿透，參投真實生物B輪的迪賽諾背后還有東方創(chuàng)業(yè)（600278.SH）的身影。天眼查APP顯示，東方創(chuàng)業(yè)持有上海鯤鵬投資發(fā)展有限公司（下稱“上海鯤鵬”）15%股份，而上海鯤鵬則持有上海迪賽諾藥業(yè)股份有限公司1.7276%股權(quán)。值得一提的是，除了復星醫(yī)藥外，迪賽諾是國內(nèi)唯一獲得默沙東、輝瑞兩款新冠口服藥“特仿”權(quán)的藥企。
能獲批嗎？
針對阿茲夫定產(chǎn)品的委托加工事宜，華潤雙鶴表示，已向北京市藥品監(jiān)督管理局提交藥品生產(chǎn)許可證C證核發(fā)申請并獲審批通過，具備受托加工該產(chǎn)品的生產(chǎn)能力和質(zhì)量保證能力。后續(xù)將由真實生物向相關(guān)部門提交有關(guān)“增加生產(chǎn)地址”的藥品生產(chǎn)許可證B證核發(fā)申請。
市場氣氛已經(jīng)烘托到位，真實生物的阿茲夫定究竟能否獲批？業(yè)界有不同聲音。
病毒學專家常榮山在接受界面新聞采訪時表示，在臨床研究中，所有新冠口服藥物中只有輝瑞的Paxlovid在國內(nèi)獲批，而且效果也是相對最好的。而針對其他靶點開發(fā)的藥物，包括了已經(jīng)批準上市的，抑制效果與Paxlovid相距甚遠。
界面新聞注意到，目前新冠口服藥物的兩大作用靶點分別是3CLpro和RdRp，其中，輝瑞Paxlovid、日本鹽野義S-217622、眾生藥業(yè)RAY1216等藥物作用靶點為3CLpro；而默沙東Molnupiravir、君實生物VV116、真實生物阿茲夫定等藥物作用靶點為RdRp。
“3CLpro是冠狀病毒復制所必須的酶，早在2003年時，就開始了大量的研究。由于人體內(nèi)沒有與3CLpro類似切割位點的蛋白酶，篩選出來的高特異性的抑制劑，如Paxlovid具有更好的安全性。3CLpro在beta冠狀病毒中保守性高，篩選出的3CLpro抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒能力。所以，3CLpro是目前公認的抑制新冠的最佳靶點?！背s山分析道，相比之下，RdRp靶點并不靠譜，即使靶點抑制了（比如用阿茲夫定），但是無法阻止病毒復制，還需和其他酶的抑制劑合用。
常榮山還認為，Paxlovid也只是有效，但仍不能稱之為特效藥，小分子口服藥只能抑制病毒復制，難以做到100%殺滅。因此，小分子口服藥的耐藥性也需嚴格注意，否則可能會篩選出致病性強的變異株。
針對阿茲夫定的“老藥新用”，昆明理工大學教授徐天瑞表示，老藥新用的支出主要集中在臨床試驗，其最大優(yōu)勢在于安全性高，但是有效性還需要驗證，相關(guān)藥物一旦滿足上市條件，往往具有價格優(yōu)勢，后續(xù)的市場規(guī)模十分可觀。
不過他也提醒，藥物研發(fā)過程有諸多不確定性，任何一項指標不達標、不符合國家規(guī)定，都可能半路夭折，也請大眾冷靜客觀看待，不要神化老藥新用。
截至目前，關(guān)于阿茲夫定的最新進展仍然停留在蔣建東今年4月在中國醫(yī)學發(fā)展大會上的發(fā)言，“三期臨床已經(jīng)結(jié)束，俄羅斯和巴西結(jié)果已經(jīng)報批”。
由于阿茲夫定臨床試驗結(jié)果尚未公布，且未獲國家藥監(jiān)局批準，包括華潤雙鶴、新華制藥、奧翔藥業(yè)在內(nèi)的上市公司與真實生物簽訂的合作協(xié)議也僅僅停留在“框架”階段，均未明確關(guān)于阿茲夫定生產(chǎn)、銷售訂單的實質(zhì)內(nèi)容。
有分析人士對界面新聞表示，阿茲夫定能否獲批至今懸而未決，資本市場不乏借助抗新冠藥物概念“炒作”和“淘金”的嫌疑，投資者應(yīng)注意規(guī)避藥物研發(fā)進展和臨床數(shù)據(jù)結(jié)果不及預(yù)期的風險。